İmmünoterapiler kanser için en umut vadeden tedavi seçeneklerinden biridir. İmmünoterapide, hastanın kendi bağışıklık sistemi tömere karşı aktifleştirilerek, bu hücrelerin kanserle daha etkili bir şekilde savaşması sağlanır. Söz konusu, kendi bağışıklık sistemimiz üzerinden dolaylı bir şekilde kanser hücrelerimize saldırmak olduğu için, tedavide görülen yan etkiler kemoterapiye göre daha azdır. Birçok kanser türünün tedavisinde artık immünoterapinin uygulandığı ve olumlu sonuçlar elde edildiğini biliyoruz.

Bu kadar gelişmenin arasında en yavaş gelişim hızına sahip kanser türlerinden biri ise beyin kanseridir. Yüksek dereceli beyin kanseri olan glioblastoma yetişkinlerdeki en agresif kanser türlerinden bir tanesidir. Genel olarak 12-18 ay arası sağ kalım süresine sahip olan bu kanser türü için etkili tedavi seçeneklerine ihtiyaç çok fazladır. Cerrahi müdahaleler, radyoterapi ve kemoterapi bu hastalık için kullanılsa da bu tedavilerin etkisi oldukça sınırlıdır. Glioblastomalar (GBM) en agresif tedavilere rağmen tekrarlama riski yüksek olan bir hastalıktır.

Glioblastom için Canlı İlaç

Bu kadar zorlayıcı bir hastalık için 13 Mart 2024'te Nature Medicine dergisinde 6 hastalık heyecanlandırıcı bir faz-1 klinik araştırma sonuçları yayımlandı. Bu çalışmada bir immünoterapi tedavisi olan CAR T-hücreleri GBM için kullanıldı.

Çalışmada hastadan alınan bağışıklık sisteminin T-hücreleri, tümörün büyümesinde rol alan 2 gen ürünü reseptöre saldıracak şekilde düzenlenip tekrar hastaya enjekte edilmiştir.

CAR T-hücreleri, epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) ve interlökin-13 reseptör alfa 2'yi (IL13Ra2) hedef alacak şekilde modifiye edildiler ve intratekal (bel bölgesinden beyin omurilik sıvısının içine) uygulandılar.

Bu tedaviye CART-EGFR-IL13Rα2 hücreler adı verilmiştir.

EGFR, glioblastoma hastalarının 50-75%’inde tümörün yüzeyinde bulunmaktadır. Tümör heterojenliği yani tümör çevresindeki sağlıklı ve kanserli hücrelerinin ne kadar karışmış olduğu göz önüne alındığında bu oran oldukça etkilidir.

Tümör heterojenliği beyin kanserlerinde tedavilerin en olumsuz etkileyen özelliklerden bir tanesidir çünkü ilaçlar özellikle immünoterapiler bu karışık ortam yüzünden kanserli hücreleri etkili bir şekilde tespit edemiyor ve bundan dolayı tedavinin etkisi fazlasıyla düşüyor.

Beyin kanserlerindeki en zorlu bir diğer engel ise kan-beyin bariyeridir. Bu bariyerin görevi toksik ve hastalığa sebep olacak maddelerin beyne geçmesini engellemektir. Fakat bu bariyer dışarıdan verilen ilaçların da beyne geçişine izin vermediği için tedaviler etkisiz kalabilmektedir. Kan beyin bariyeri ve tümör heterojenliği beyin kanserlerindeki gelişme hızının yavaşlığı konusundaki en önemli iki engeldir.

Bu çalışmanın ana amacı yan etkilerin ve tolere edilen maksimum dozun belirlenmesiydi. İkinci amaçlar ise üretim hataları sıklığının ve tedaviye objektif radyolojik yanıtın belirlenmesiydi.

Bu amaçlarla tekrarlamış, ilerleyici ve çok odaklı glioblastomaya sahip 6 hastaya 14 Haziran 2023 ve 4 Ocak 2024 arasında yeni geliştirilen bu tedavi yöntemi uygulanmıştır. Bu hastaların tümörleri EGFR yönünden pozitifti ve IDH mutasyonuna sahip değildi.

Bu hastalar üçer kişiden oluşan 2 gruba bölünmüş ve tekrarlamış GBM tümörünün ameliyatla çıkarılmasından sonra 2 gruba farklı dozda düzenlenmiş CAR T-hücreleri verilmiştir. Tekrar ameliyat edilmesinin sebebi, tümör yükünün azaltılmasıdır.

Hastalar hücreler verildikten sonra minimum 7 gün hastanede tutuldu. Bu süre zarfında görülen yan etiklerin tedaviden mi yoksa tümörden dolayı mı kaynaklandığı incelendi.

Tedaviye başlanılan ilk 24 saat içinde bir hastada bilişsel bozukluklular görüldü ve sözlü olarak uyandırmada zorlanılmaya başlandı. Bundan dolayı hasta yoğun bakıma sevk edildi. 4. Günde hastanın metal durumunda düzelmeler başladı. Destekleyici tedaviyle birlikte 7.günde hasta tedaviden önceki nörolojik durumuna geri döndü.

Bunun dışında her hastada CAR T-hücreleri verildikten 1-2 gün sonra tümör büyümelerinde gerileme görüldü. Vakaların alt grubunda (daha sonraki incelemeler) ise 28 günden sonra hastalardaki kısmi tümör gerilemesi korundu. Fakat bu sonuçlar tedaviye yanıt değerlendirmesi için yeterli olmadı.

Çalışmanın etkileyici yönü ise tüm hastalarda hücresel olarak tümör büyümeleri belirgindi, bu nedenle kısa sürede CAR T-hücre tedavisinin etkinliğini görmek mümkün oldu.

2 ay sonraki berin MR taramalarında bu süreçte hiçbir müdahale yapılmamasına rağmen tümör gerilemesi devam etti.

Çalışmada ayrıca vücuttaki CAR hücrelerinin önceki denemelere göre daha fazla olduğu gözlemlendi. Bu hücrelerin zirve sayısının yine CAR T-hücreleriyle tedavi edilen hematolojik kanserlerle benzer olduğu anlaşıldı. Ayrıca verilen hücrelerin daha sonra hastaların periferik (çevresel) kan sisteminde de görüldü. Bu da beyin-omurilik sıvısıyla periferik kan sisteminin bir iletişim içinde olduğunu gösterdi. Yani tedavi kan beyin bariyerini aşabilmişti. Tedavide 2 doz arasında bir yan etki farkı görülmedi. 2 doz da yüksek dereceli toksisite yoktu ve görülen yan etkilerin birçoğu tedaviden çok tümör ve tümörün bulunduğu bölgeden dolayı kaynaklanıyordu.

Sonuç

Sonuç olarak bu kadar agresif ve hızlı büyüyen bir kanser türünde tedavi yanıt değerlendirmesi için anlamlı bir cevap bulunamasa da tümörün ilerleyişi geriletilmiş ve bu etki 2. ayda bile gözlemlenebilmiştir. Tedavinin uzun süre ne kadar etkili olabildiği ve genel sağ kalıma olan etkisi belirsizdir. Bu tedavinin sadece 6 kişiyle yapıldığını unutmamakta fayda var. Tedavi toksitesinin daha net anlaşılabilmesi, ideal dozun belirlenebilmesi, daha spesifik sonuçlar elde edilebilmesi, uzun ve kısa dönem etkilerinde daha kesin sonuçlar elde edilebilmesi ve hastalığın tekrarlayıp tekrarlamadığının anlaşılabilmesi için daha fazla kişiyle yapılan çalışmalara ihtiyaç vardır.

CAR T-hücresinin tümör mikroçevresinde ve infiltrasyonu (kanser hücrelerinin çevre dokulara yayılması) üzerindeki etkilerinin anlaşılabilmesi için tedaviden önce ve sonra yapılacak tümör doku analizlerine ihtiyaç vardır. Son olarak CAR T-hücrelerinin etkilerinin daha ayrıntılı incelemeler ve GBM’yle olan ilişkisini inceleyen çalışmalar devam etmektedir. Bu çalışma ileriye umutla bakmamızı sağlayan ve beyin kanserleri için etkili tedavilerin mümkün olabileceğini gösteren bir çalışma olmuştur.