Neue doppelt zielgerichtete CAR-T-Zelltherapie bei rezidivierendem Glioblastom (GMB)

Immuntherapien gehören zu den vielversprechendsten Behandlungsmöglichkeiten bei Krebs. Dabei wird das körpereigene Immunsystem gegen den Tumor aktiviert, damit seine Zellen Krebs wirksamer bekämpfen können. Da die Krebszellen indirekt über das eigene Immunsystem angegriffen werden, treten weniger Nebenwirkungen als bei einer Chemotherapie auf. Bei vielen Krebsarten werden Immuntherapien inzwischen mit positiven Ergebnissen eingesetzt.

Trotz dieser Fortschritte gehört Hirnkrebs zu den Krebsarten mit den langsamsten Behandlungsfortschritten. Das Glioblastom, ein hochgradiger Hirntumor, zählt zu den aggressivsten Krebsarten bei Erwachsenen. Bei einem Überleben von meist 12-18 Monaten besteht ein großer Bedarf an wirksamen Behandlungen. Operation, Strahlen- und Chemotherapie werden eingesetzt, ihre Wirkung ist jedoch begrenzt. Selbst nach intensivster Behandlung besteht bei Glioblastomen (GBM) ein hohes Rückfallrisiko.

Ein lebendes Arzneimittel gegen Glioblastome

Für diese schwer behandelbare Erkrankung wurden am 13. März 2024 in Nature Medicine vielversprechende Ergebnisse einer Phase-1-Studie mit 6 Patienten veröffentlicht. Darin wurden CAR-T-Zellen als Immuntherapie gegen GBM eingesetzt.

In der Studie wurden dem Immunsystem des Patienten entnommene T-Zellen so verändert, dass sie 2 von Genen gebildete Rezeptoren angreifen, die am Tumorwachstum beteiligt sind, und anschließend wieder injiziert.

Die CAR-T-Zellen wurden so modifiziert, dass sie den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) und den Interleukin-13-Rezeptor alpha 2 (IL13Ra2) angreifen, und intrathekal (im Lendenbereich in die Gehirn-Rückenmark-Flüssigkeit) verabreicht.

Die Behandlung wurde als CART-EGFR-IL13Rα2-Zellen bezeichnet.

EGFR befindet sich bei 50-75% der Glioblastompatienten auf der Tumoroberfläche. Angesichts der Tumorheterogenität, also der Durchmischung gesunder und bösartiger Zellen in der Tumorumgebung, ist dieser Anteil bedeutsam.

Die Tumorheterogenität erschwert die Behandlung von Hirntumoren erheblich: Arzneimittel, insbesondere Immuntherapien, können Krebszellen in dieser gemischten Umgebung nicht wirksam erkennen, wodurch ihre Wirkung stark abnimmt.

Ein weiteres besonders großes Hindernis bei Hirntumoren ist die Blut-Hirn-Schranke. Sie soll verhindern, dass giftige oder krankmachende Stoffe ins Gehirn gelangen. Da sie aber auch verabreichte Arzneimittel zurückhält, können Behandlungen unwirksam bleiben. Blut-Hirn-Schranke und Tumorheterogenität sind die beiden wichtigsten Hindernisse für schnellere Fortschritte bei Hirntumoren.

Hauptziel der Studie war die Bestimmung der Nebenwirkungen und der maximal verträglichen Dosis. Weitere Ziele waren die Häufigkeit von Herstellungsfehlern und das objektive radiologische Therapieansprechen.

Dazu erhielten bei rezidivierendem, fortschreitendem und multifokalem Glioblastom insgesamt 6 Patienten zwischen dem 14. Juni 2023 und dem 4. Januar 2024 die neu entwickelte Behandlung. Ihre Tumoren waren EGFR-positiv und wiesen keine IDH-Mutation auf.

Die Patienten wurden in 2 Gruppen mit jeweils drei Personen aufgeteilt. Nach operativer Entfernung des rezidivierten GBM erhielten die 2 Gruppen unterschiedliche Dosen der veränderten CAR-T-Zellen. Die erneute Operation diente der Verringerung der Tumorlast.

Nach der Zellgabe blieben die Patienten mindestens 7 Tage im Krankenhaus. Dabei wurde untersucht, ob auftretende Nebenwirkungen durch die Behandlung oder den Tumor verursacht wurden.

In den ersten 24 Stunden nach Behandlungsbeginn entwickelte ein Patient kognitive Störungen und ließ sich nur schwer durch Ansprache wecken. Er wurde deshalb auf die Intensivstation verlegt. Am 4. Tag begann sich sein geistiger Zustand zu bessern. Mit unterstützender Behandlung erreichte er am 7. Tag wieder seinen neurologischen Ausgangszustand.

Darüber hinaus ging das Tumorwachstum bei allen Patienten 1-2 Tage nach der CAR-T-Zellgabe zurück. Bei einer später untersuchten Untergruppe blieb die teilweise Tumorrückbildung auch nach 28 Tagen erhalten. Diese Ergebnisse reichten jedoch nicht zur Beurteilung des Therapieansprechens aus.

Bemerkenswert war, dass bei allen Patienten auf zellulärer Ebene ein ausgeprägtes Tumorwachstum vorlag. Deshalb ließ sich die Wirkung der CAR-T-Zelltherapie innerhalb kurzer Zeit erkennen.

Bei den Gehirn-MRT-Untersuchungen nach 2 Monaten setzte sich die Tumorrückbildung fort, obwohl zwischenzeitlich kein weiterer Eingriff erfolgt war.

Zudem wurden im Körper mehr CAR-Zellen als in früheren Versuchen beobachtet. Ihre Höchstzahl war mit derjenigen bei hämatologischen Krebserkrankungen vergleichbar, die ebenfalls mit CAR-T-Zellen behandelt wurden. Die verabreichten Zellen wurden später auch im peripheren Blut der Patienten nachgewiesen. Dies zeigte eine Verbindung zwischen Gehirn-Rückenmark-Flüssigkeit und peripherem Blutkreislauf: Die Behandlung hatte die Blut-Hirn-Schranke überwunden. Zwischen den 2 Dosen bestand kein Unterschied bei den Nebenwirkungen. Bei den 2 Dosen trat keine hochgradige Toxizität auf; viele Nebenwirkungen wurden eher dem Tumor und seiner Lage als der Behandlung zugeschrieben.

Fazit

Bei dieser aggressiven, schnell wachsenden Krebsart konnte zwar kein aussagekräftiges Therapieansprechen bestimmt werden, doch wurde das Tumorwachstum zurückgedrängt. Dieser Effekt war selbst im 2. Monat noch erkennbar. Die langfristige Wirksamkeit und die Auswirkungen auf das Gesamtüberleben sind unklar. Zu beachten ist, dass lediglich 6 Personen behandelt wurden. Größere Studien sind erforderlich, um Toxizität und ideale Dosis genauer zu bestimmen, spezifischere Ergebnisse zu gewinnen, kurz- und langfristige Wirkungen sicherer zu beurteilen und festzustellen, ob die Erkrankung erneut auftritt.

Um die Wirkung der CAR-T-Zellen auf die Tumormikroumgebung und die Infiltration (Ausbreitung von Krebszellen in umliegendes Gewebe) zu verstehen, sind Tumorgewebeanalysen vor und nach der Behandlung nötig. Detailliertere Untersuchungen zu ihren Wirkungen und ihrem Zusammenhang mit GBM laufen weiter. Die Studie macht Hoffnung und zeigt, dass wirksame Behandlungen gegen Hirntumoren möglich sein könnten.