Новая двухцелевая CAR T-клеточная терапия рецидивирующей глиобластомы (GMB)

Иммунотерапия — один из самых перспективных вариантов лечения рака. Собственная иммунная система пациента активируется против опухоли, чтобы её клетки эффективнее боролись с раком. Поскольку раковые клетки атакуют косвенно через собственный иммунитет, побочных эффектов меньше, чем при химиотерапии. Иммунотерапия уже применяется при многих видах рака с положительными результатами.

Однако среди видов рака, где прогресс идёт медленнее всего, остаётся рак головного мозга. Глиобластома — высокозлокачественная опухоль мозга и один из наиболее агрессивных видов рака у взрослых. При общей выживаемости обычно 12–18 месяцев потребность в эффективном лечении очень велика. Операция, лучевая терапия и химиотерапия используются, но их действие ограниченно. Глиобластома (GBM) имеет высокий риск рецидива даже после самого агрессивного лечения.

Живое лекарство для глиобластомы

Для этого тяжёлого заболевания 13 марта 2024 года в Nature Medicine опубликовали обнадёживающие результаты клинического исследования фазы 1 с участием 6 пациентов. В нём при GBM применили иммунотерапию — CAR T-клетки.

В исследовании собственные иммунные Т-клетки пациента модифицировали для атаки на рецепторы — продукты 2 генов, участвующих в росте опухоли, — и вновь вводили пациенту.

CAR T-клетки модифицировали для нацеливания на рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) и рецептор интерлейкина-13 альфа 2 (IL13Ra2), а затем вводили интратекально — в спинномозговую жидкость из поясничной области.

Метод назвали клетки CART-EGFR-IL13Rα2.

EGFR присутствует на поверхности опухоли у 50–75% пациентов с глиобластомой. С учётом опухолевой гетерогенности, то есть степени смешения здоровых и раковых клеток вокруг опухоли, это значимый показатель.

Гетерогенность — одно из главных препятствий лечению опухолей мозга: из-за смешанного окружения препараты, особенно иммунотерапевтические, не могут эффективно распознавать раковые клетки, и результативность существенно снижается.

Ещё одно серьёзное препятствие при опухолях мозга — гематоэнцефалический барьер. Он не пропускает в мозг токсичные и вызывающие болезни вещества, но может также препятствовать поступлению лекарств и делать лечение неэффективным. Этот барьер и гетерогенность опухоли — два важнейших препятствия быстрому прогрессу лечения.

Основной целью было определить побочные эффекты и максимально переносимую дозу. Вторичные цели — частота производственных неудач и объективный радиологический ответ.

Для этого пациентам с рецидивирующей, прогрессирующей и многоочаговой глиобластомой, всего 6 пациентам, с 14 июня 2023 по 4 января 2024 года провели новое лечение. Опухоли были EGFR-положительными и без мутации IDH.

Их разделили на 2 группы по три человека. После удаления рецидивировавшей GBM в 2 группах ввели разные дозы модифицированных CAR T-клеток. Повторная операция была нужна для уменьшения опухолевой нагрузки.

После введения клеток пациентов оставляли в больнице минимум на 7 дней и выясняли, связаны ли побочные эффекты с лечением или опухолью.

В первые 24 часа у одного пациента возникли когнитивные нарушения и затруднение пробуждения на словесные обращения, поэтому его перевели в реанимацию. На 4-й день психическое состояние начало улучшаться, а на фоне поддерживающего лечения к 7-му дню неврологический статус вернулся к исходному.

Кроме того, у всех пациентов через 1–2 дня после CAR T-клеток наблюдали регрессию опухолевого роста. При последующих обследованиях в подгруппе частичная регрессия сохранялась после 28 дней. Однако этих данных оказалось недостаточно для оценки ответа.

Впечатляло то, что у всех пациентов на клеточном уровне рост опухоли был выражен, поэтому действие CAR T-клеточной терапии удалось увидеть быстро.

МРТ мозга через 2 месяца показала продолжающуюся регрессию, хотя за этот период дополнительных вмешательств не было.

В организме обнаружили больше CAR-клеток, чем в прежних испытаниях. Их пиковое число было сходно с наблюдаемым при гематологических опухолях, также леченных CAR T-клетками. Позже введённые клетки обнаружили и в периферической крови, что показало связь между ней и спинномозговой жидкостью: лечение смогло преодолеть гематоэнцефалический барьер. Разницы побочных эффектов между 2 дозами не наблюдали. На 2 уровнях дозы высокостепенной токсичности не было; многие эффекты связывали скорее с опухолью и её расположением, чем с лечением.

Заключение

Таким образом, хотя при этой агрессивной быстрорастущей опухоли не удалось получить значимый результат для оценки ответа, прогрессирование уменьшилось, и эффект сохранялся даже на 2-м месяце. Длительная эффективность и влияние на общую выживаемость неясны. Важно помнить, что лечение получили лишь 6 человек. Для уточнения токсичности, оптимальной дозы, более конкретных кратко- и долгосрочных результатов и риска рецидива нужны исследования с большим числом участников.

Чтобы понять влияние CAR T-клеток на микроокружение и инфильтрацию — распространение раковых клеток в окружающие ткани, — необходим анализ опухолевой ткани до и после лечения. Подробное изучение эффектов CAR T-клеток и их связи с GBM продолжается. Эта работа даёт надежду на будущее и показывает возможность эффективных методов лечения опухолей мозга.