درمان تازه با سلول‌های CAR T با دو هدف برای گلیوبلاستوم عودکرده (GMB)

ایمنی‌درمانی‌ها از امیدبخش‌ترین گزینه‌های درمانی سرطان هستند. در ایمنی‌درمانی، سیستم ایمنی خود بیمار علیه تومور فعال می‌شود تا این سلول‌ها مؤثرتر با سرطان مبارزه کنند. از آنجا که هدف، حمله غیرمستقیم به سلول‌های سرطانی از طریق سیستم ایمنی خودمان است، عوارض جانبی درمان در مقایسه با شیمی‌درمانی کمتر است. می‌دانیم که اکنون ایمنی‌درمانی در درمان بسیاری از انواع سرطان به کار می‌رود و نتایج مثبتی به دست آمده است.

در میان این همه پیشرفت، یکی از سرطان‌هایی که کندترین سرعت پیشرفت درمان را دارد، سرطان مغز است. گلیوبلاستوم، سرطان مغز با درجه بالا، از تهاجمی‌ترین انواع سرطان در بزرگسالان است. برای این نوع سرطان که به‌طور کلی مدت بقای آن 12-18 ماه است، نیاز بسیار زیادی به گزینه‌های درمانی مؤثر وجود دارد. اگرچه جراحی، پرتودرمانی و شیمی‌درمانی برای این بیماری استفاده می‌شوند، اثر این درمان‌ها بسیار محدود است. گلیوبلاستوم‌ها (GBM) با وجود تهاجمی‌ترین درمان‌ها، خطر عود بالایی دارند.

داروی زنده برای گلیوبلاستوم

برای چنین بیماری دشواری، در 13 مارس 2024 در مجله Nature Medicine نتایج هیجان‌انگیز یک کارآزمایی بالینی فاز-1 با 6 بیمار منتشر شد. در این مطالعه از سلول‌های CAR T که نوعی ایمنی‌درمانی هستند، برای GBM استفاده شد.

در این مطالعه، سلول‌های سیستم ایمنی گرفته‌شده از بیمار، یعنی سلول‌های T، طوری اصلاح شدند که به گیرنده‌های محصول 2 ژن دخیل در رشد تومور حمله کنند و سپس دوباره به بیمار تزریق شدند.

سلول‌های CAR T برای هدف‌گیری گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی (EGFR) و گیرنده اینترلوکین-13 آلفا 2 (IL13Ra2) اصلاح شدند و به‌صورت داخل‌نخاعی (از ناحیه کمر به داخل مایع مغزی‌نخاعی) تجویز شدند.

این درمان سلول‌های CART-EGFR-IL13Rα2 نامیده شده است.

EGFR در سطح تومور 50-75% از بیماران مبتلا به گلیوبلاستوم وجود دارد. با توجه به ناهمگونی تومور، یعنی میزان درهم‌آمیختگی سلول‌های سالم و سرطانی پیرامون تومور، این نسبت بسیار مؤثر است.

ناهمگونی تومور یکی از ویژگی‌هایی است که بیشترین اثر منفی را بر درمان سرطان‌های مغز دارد؛ زیرا داروها، به‌ویژه ایمنی‌درمانی‌ها، به دلیل این محیط مختلط نمی‌توانند سلول‌های سرطانی را به‌طور مؤثر شناسایی کنند و در نتیجه اثر درمان بسیار کاهش می‌یابد.

یکی دیگر از دشوارترین موانع در سرطان‌های مغز، سد خونی–مغزی است. وظیفه این سد جلوگیری از ورود مواد سمی و بیماری‌زا به مغز است. اما چون این سد اجازه عبور داروهای تجویزشده از بیرون به مغز را نیز نمی‌دهد، درمان‌ها ممکن است بی‌اثر بمانند. سد خونی–مغزی و ناهمگونی تومور دو مانع اصلی کند بودن سرعت پیشرفت در سرطان‌های مغز هستند.

هدف اصلی این مطالعه تعیین عوارض جانبی و حداکثر دوز قابل‌تحمل بود. اهداف ثانویه نیز تعیین فراوانی خطاهای تولید و پاسخ رادیولوژیک عینی به درمان بودند.

برای این اهداف، گلیوبلاستوم عودکرده، پیشرونده و چندکانونی در 6 بیمار بین 14 ژوئن 2023 و 4 ژانویه 2024 با این روش درمانی تازه توسعه‌یافته درمان شد. تومورهای این بیماران از نظر EGFR مثبت بودند و جهش IDH نداشتند.

این بیماران به 2 گروه سه‌نفره تقسیم شدند و پس از برداشتن جراحی تومور GBM عودکرده، سلول‌های CAR T اصلاح‌شده با دوزهای متفاوت به 2 گروه داده شد. دلیل جراحی مجدد، کاهش بار تومور بود.

بیماران پس از دریافت سلول‌ها دست‌کم 7 روز در بیمارستان نگه داشته شدند. در این مدت بررسی شد که عوارض جانبی مشاهده‌شده ناشی از درمان است یا تومور.

در نخستین 24 ساعت پس از شروع درمان، یک بیمار دچار اختلال شناختی شد و بیدار کردن او با صدا دشوار شد. به همین دلیل بیمار به بخش مراقبت‌های ویژه منتقل شد. در روز 4. وضعیت ذهنی بیمار شروع به بهبود کرد. همراه با درمان حمایتی، در روز 7. بیمار به وضعیت عصبی پیش از درمان بازگشت.

علاوه بر این، در همه بیماران، 1-2 روز پس از تجویز سلول‌های CAR T، کاهش رشد تومور مشاهده شد. در زیرگروهی از موارد (در بررسی‌های بعدی)، پسرفت جزئی تومور پس از 28 روز حفظ شد. با این حال این نتایج برای ارزیابی پاسخ به درمان کافی نبودند.

جنبه چشمگیر مطالعه این بود که در همه بیماران رشد تومور در سطح سلولی آشکار بود؛ بنابراین مشاهده اثربخشی درمان با سلول CAR T در مدت کوتاه ممکن شد.

در اسکن‌های MRI مغز پس از 2 ماه، با وجود آنکه در این مدت هیچ مداخله‌ای انجام نشده بود، پسرفت تومور ادامه داشت.

در مطالعه همچنین مشاهده شد که تعداد سلول‌های CAR در بدن بیشتر از کارآزمایی‌های قبلی است. مشخص شد که بیشترین تعداد این سلول‌ها با سرطان‌های خونی که آن‌ها نیز با سلول‌های CAR T درمان می‌شوند مشابه است. سلول‌های تجویزشده بعداً در دستگاه خون محیطی بیماران نیز دیده شدند. این موضوع نشان داد که مایع مغزی‌نخاعی و دستگاه خون محیطی با یکدیگر ارتباط دارند. یعنی درمان توانسته بود از سد خونی–مغزی عبور کند. میان 2 دوز درمان تفاوتی در عوارض جانبی دیده نشد. در هیچ‌یک از 2 دوز سمیت با درجه بالا وجود نداشت و بیشتر عوارض مشاهده‌شده، بیش از درمان، ناشی از تومور و محل قرارگیری آن بودند.

نتیجه

در نتیجه، اگرچه برای ارزیابی پاسخ درمان در چنین سرطان تهاجمی و سریع‌الرشدی پاسخ معناداری یافت نشد، پیشرفت تومور پس زده شد و این اثر حتی در ماه 2. نیز مشاهده شد. میزان اثربخشی درمان در بلندمدت و اثر آن بر بقای کلی نامشخص است. باید به خاطر داشت که این درمان تنها روی 6 نفر انجام شده است. برای روشن‌تر شدن سمیت درمان، تعیین دوز ایده‌آل، دستیابی به نتایج مشخص‌تر، نتیجه‌گیری دقیق‌تر درباره اثرات کوتاه‌مدت و بلندمدت و مشخص شدن عود یا عدم عود بیماری، به مطالعاتی با افراد بیشتر نیاز است.

برای درک اثرات سلول CAR T بر ریزمحیط تومور و نفوذ آن (گسترش سلول‌های سرطانی به بافت‌های اطراف)، به تحلیل بافت تومور پیش و پس از درمان نیاز است. در نهایت، بررسی‌های دقیق‌تر اثرات سلول‌های CAR T و مطالعات رابطه آن‌ها با GBM ادامه دارد. این مطالعه امید به آینده را فراهم کرده و نشان داده است که درمان‌های مؤثر برای سرطان‌های مغز می‌توانند ممکن باشند.