ახალი ორმაგი სამიზნის CAR T უჯრედული მკურნალობა განმეორებითი გლიობლასტომისთვის (GMB)

იმუნოთერაპიები კიბოს მკურნალობის ყველაზე იმედისმომცემ შესაძლებლობებს შორისაა. იმუნოთერაპიაში პაციენტის საკუთარი იმუნური სისტემა სიმსივნის წინააღმდეგ აქტიურდება, რათა ამ უჯრედებმა კიბოს უფრო ეფექტიანად ებრძოლონ. რადგან საკუთარი იმუნური სისტემის მეშვეობით კიბოს უჯრედებს არაპირდაპირ ვუტევთ, მკურნალობის გვერდითი ეფექტები ქიმიოთერაპიასთან შედარებით ნაკლებია. ვიცით, რომ იმუნოთერაპია კიბოს მრავალი სახეობის სამკურნალოდ უკვე გამოიყენება და დადებითი შედეგებიც მიიღება.

ამ პროგრესის ფონზე კიბოს ერთ-ერთი სახეობა, რომლის მკურნალობაშიც განვითარება ყველაზე ნელა მიმდინარეობს, თავის ტვინის კიბოა. მაღალი ხარისხის თავის ტვინის კიბო, გლიობლასტომა, ზრდასრულებში ერთ-ერთი ყველაზე აგრესიული კიბოა. ამ კიბოსთვის, რომლის გადარჩენის ხანგრძლივობა, ჩვეულებრივ, 12-18 თვეა, ეფექტიანი მკურნალობის დიდი საჭიროებაა. მიუხედავად ოპერაციის, რადიოთერაპიისა და ქიმიოთერაპიის გამოყენებისა, მათი ეფექტი საკმაოდ შეზღუდულია. გლიობლასტომას (GBM) ყველაზე აგრესიული მკურნალობის შემდეგაც განმეორების მაღალი რისკი აქვს.

ცოცხალი მედიკამენტი გლიობლასტომისთვის

ასეთი რთული დაავადებისთვის 2024 წლის 13 მარტს Nature Medicine ჟურნალში გამოქვეყნდა 6 პაციენტის მომცველი საინტერესო ფაზა-1 კლინიკური კვლევის შედეგები. ამ კვლევაში იმუნოთერაპიის ერთ-ერთი მეთოდი — CAR T უჯრედები GBM-ისთვის გამოიყენეს.

კვლევაში პაციენტის იმუნური სისტემიდან აღებული T უჯრედები ისე შეცვალეს, რომ სიმსივნის ზრდაში მონაწილე 2 გენის პროდუქტ რეცეპტორს დასხმოდნენ თავს, შემდეგ კი პაციენტს ხელახლა შეუყვანეს.

CAR T უჯრედები ეპიდერმული ზრდის ფაქტორის რეცეპტორის (EGFR) და ინტერლეიკინ-13-ის რეცეპტორის ალფა 2-ის (IL13Ra2) სამიზნედ ამოსაღებად მოდიფიცირდა და ინტრათეკალურად (წელის არიდან ცერებროსპინალურ სითხეში) შეიყვანეს.

ამ მკურნალობას CART-EGFR-IL13Rα2 უჯრედები ეწოდა.

EGFR გლიობლასტომის მქონე პაციენტების 50-75%-ში სიმსივნის ზედაპირზე არსებობს. სიმსივნის ჰეტეროგენულობის, ანუ სიმსივნის გარშემო ჯანმრთელი და კიბოს უჯრედების შერევის ხარისხის გათვალისწინებით, ეს მაჩვენებელი საკმაოდ მნიშვნელოვანია.

სიმსივნის ჰეტეროგენულობა თავის ტვინის კიბოებში მკურნალობაზე ერთ-ერთი ყველაზე უარყოფითად მოქმედი თვისებაა, რადგან ამ შერეული გარემოს გამო მედიკამენტები, განსაკუთრებით იმუნოთერაპია, კიბოს უჯრედებს ეფექტიანად ვერ ამოიცნობს და მკურნალობის ეფექტი მნიშვნელოვნად იკლებს.

თავის ტვინის კიბოში კიდევ ერთი რთული დაბრკოლებაა ჰემატოენცეფალური ბარიერი. მისი ამოცანაა ტოქსიკური და დაავადების გამომწვევი ნივთიერებების ტვინში შეღწევის შეჩერება. თუმცა ის გარედან შეყვანილ მედიკამენტებსაც არ ატარებს და მკურნალობა შესაძლოა არაეფექტიანი დარჩეს. ჰემატოენცეფალური ბარიერი და სიმსივნის ჰეტეროგენულობა თავის ტვინის კიბოს მკურნალობის ნელი პროგრესის ორი მთავარი დაბრკოლებაა.

კვლევის მთავარი მიზანი გვერდითი ეფექტებისა და მაქსიმალურად ატანადი დოზის განსაზღვრა იყო. მეორეული მიზნები წარმოების წარუმატებლობის სიხშირისა და მკურნალობაზე ობიექტური რადიოლოგიური პასუხის დადგენა იყო.

ამ მიზნებით განმეორებითი, პროგრესირებადი და მრავალკერიანი გლიობლასტომის მქონე 6 პაციენტს 2023 წლის 14 ივნისიდან 2024 წლის 4 იანვრამდე ეს ახლად შემუშავებული მკურნალობა ჩაუტარდა. მათი სიმსივნეები EGFR-დადებითი იყო და IDH მუტაცია არ ჰქონდათ.

პაციენტები სამ-სამი ადამიანისგან შემდგარ 2 ჯგუფად დაყვეს და განმეორებითი GBM სიმსივნის ოპერაციული მოცილების შემდეგ 2 ჯგუფს მოდიფიცირებული CAR T უჯრედების სხვადასხვა დოზა მისცეს. განმეორებითი ოპერაციის მიზანი სიმსივნური ტვირთის შემცირება იყო.

უჯრედების შეყვანის შემდეგ პაციენტები სულ მცირე 7 დღე საავადმყოფოში დარჩნენ. ამ პერიოდში იკვლევდნენ, გვერდითი ეფექტები მკურნალობით იყო გამოწვეული თუ თავად სიმსივნით.

მკურნალობის დაწყებიდან პირველ 24 საათში ერთ პაციენტს კოგნიტური დარღვევები გამოუვლინდა და სიტყვიერი მიმართვით მისი გამოფხიზლება გართულდა. ამიტომ ინტენსიური მოვლის განყოფილებაში გადაიყვანეს. 4. დღეს ფსიქიკური მდგომარეობის გაუმჯობესება დაიწყო. მხარდამჭერი მკურნალობით 7. დღეს პაციენტი მკურნალობამდე არსებულ ნევროლოგიურ მდგომარეობას დაუბრუნდა.

გარდა ამისა, ყველა პაციენტში CAR T უჯრედების შეყვანიდან 1-2 დღეში სიმსივნის ზრდის უკუგანვითარება გამოვლინდა. შემთხვევების ქვეჯგუფში შემდგომმა შეფასებებმა აჩვენა, რომ სიმსივნის ნაწილობრივი შემცირება 28 დღის შემდეგაც შენარჩუნებული იყო. თუმცა ეს შედეგები მკურნალობაზე პასუხის შესაფასებლად საკმარისი არ აღმოჩნდა.

კვლევის შთამბეჭდავი მხარე ის იყო, რომ ყველა პაციენტში უჯრედულ დონეზე სიმსივნის ზრდა გამოხატული იყო, ამიტომ CAR T უჯრედული მკურნალობის ეფექტის მოკლე დროში დანახვა შესაძლებელი გახდა.

2 თვის შემდეგ თავის ტვინის MR გამოკვლევებში სიმსივნის შემცირება გრძელდებოდა, მიუხედავად იმისა, რომ ამ პერიოდში არანაირი ჩარევა არ ჩატარებულა.

კვლევაში ასევე შენიშნეს, რომ ორგანიზმში CAR უჯრედების რაოდენობა წინა ცდებთან შედარებით მეტი იყო. მათი პიკური რაოდენობა CAR T უჯრედებით ნამკურნალები ჰემატოლოგიური კიბოებისას მიღებულს ჰგავდა. შეყვანილი უჯრედები მოგვიანებით პაციენტების პერიფერიულ სისხლშიც გამოჩნდა. ეს ცერებროსპინალურ სითხესა და პერიფერიულ სისხლს შორის კავშირზე მიუთითებდა. ანუ მკურნალობამ ჰემატოენცეფალური ბარიერი გადალახა. მკურნალობის 2 დოზას შორის გვერდითი ეფექტების განსხვავება არ გამოვლენილა. 2 დოზიდან არც ერთზე მაღალი ხარისხის ტოქსიკურობა არ ყოფილა და გვერდითი ეფექტების დიდი ნაწილი უფრო სიმსივნესა და მის მდებარეობას უკავშირდებოდა, ვიდრე მკურნალობას.

დასკვნა

საბოლოოდ, ასეთ აგრესიულ და სწრაფად მზარდ კიბოში მკურნალობაზე პასუხის შესაფასებლად მნიშვნელოვანი პასუხი ვერ დადგინდა, თუმცა სიმსივნის პროგრესირება უკუგანვითარდა და ეფექტი 2. თვეშიც ჩანდა. მკურნალობის გრძელვადიანი ეფექტიანობა და საერთო გადარჩენაზე გავლენა გაურკვეველია. გასათვალისწინებელია, რომ კვლევა მხოლოდ 6 ადამიანში ჩატარდა. ტოქსიკურობის უკეთ გასაგებად, იდეალური დოზის დასადგენად, უფრო სპეციფიკური შედეგების მისაღებად, ხანგრძლივი და მოკლევადიანი ეფექტების უფრო ზუსტად შესაფასებლად და დაავადების განმეორების დასადგენად მეტი მონაწილის კვლევებია საჭირო.

სიმსივნის მიკროგარემოსა და ინფილტრაციაზე (კიბოს უჯრედების მიმდებარე ქსოვილებში გავრცელებაზე) CAR T უჯრედების გავლენის გასაგებად საჭიროა მკურნალობამდე და მკურნალობის შემდეგ სიმსივნური ქსოვილის ანალიზი. ასევე გრძელდება CAR T უჯრედების ეფექტების უფრო დეტალური გამოკვლევა და GBM-თან მათი კავშირის შესწავლა. ამ კვლევამ მომავლის იმედი მოგვცა და აჩვენა, რომ თავის ტვინის კიბოს ეფექტიანი მკურნალობა შესაძლებელი შეიძლება იყოს.