علاج مناعي مزدوج لسرطاني البنكرياس والقنوات الصفراوية في المرحلة 4

JAMA Oncology عرضت دراسة سلسلة حالات من مؤسسة واحدة، قدمها الدكتور Gretel Terrero وزملاؤه، وأظهرت أن مزيج إيبيليموماب ونيفولوماب فعال جدًا لدى من يحملون طفرات وراثية ممرضة تؤدي إلى قصور التأشيب المتماثل (HRD)، من المرضى بسرطان البنكرياس أو القنوات الصفراوية النقائلي المقاوم للكيميائي.

يحمل نحو 3% إلى 10% من مرضى السرطان الغدي القنوي البنكرياسي، أشيع أنواعه، متغيرات ممرضة في الخط الجنسي (طفرات وراثية) تؤدي إلى HRD. كما يحمل نحو 15% إلى 17% من هذه المجموعة تغيرات جسدية مشابهة غير وراثية في جيني BRCA1 و BRCA2 ، تؤدي إلى فقد ثنائي الأليل لهذين الجينين، وإلى عبء مرتفع من الطفرات الورمية، وفقد أعلى للتغاير الزيجوتي الجينومي.

العلاج المناعي في سرطان البنكرياس

لم تكن العلاجات المناعية الحديثة، أي مثبطات نقاط التفتيش المناعية، فعالةً لدى مرضى سرطان البنكرياس غير المنتقين. وبالنظر إلى المنطق الجزيئي لزيادة حساسية السرطان المرتبط بمتغيرات الخط الجنسي الممرضة لـHRD (طفرات جينات السرطان الوراثية) للمناعي، بحثت الدراسة حساسية هذه الفئة الفرعية لاستراتيجياته.

تفاصيل الدراسة

شملت الدراسة من عولجوا بين أبريل 2018 وفبراير 2021 في مركز Sylvester الشامل للسرطان بكلية Miller للطب في جامعة Miami، وعددهم 12 مريضًا في هذه السلسلة.

متغيرات الخط الجنسي الممرضة لـHRD:

• 4 مرضى يحملون BRCA1,
• 5 مرضى يحملون BRCA2,
• و1 مريض لكل طفرة من RAD51C, RAD51D و ATM من هذه الطفرات.

كان المرض لدى معظمهم مقاومًا للكيميائي القائم على البلاتين ولمثبطات PARP.

تلقى المرضى 1 mg/kg إيبيليموماب (Yervoy) مع 3 mg/kg نيفولوماب (Opdivo) كل 21 يومًا لأربع دورات، ثم 480 mg نيفولوماب كل 28 يومًا.

نتائج مهمة

• استجابة كاملة لدى أربعة مرضى (BRCA1 لدى 2، BRCA2 لدى 1، RAD51C لدى 1)،
• واستجابة جزئية لدى مريض واحد (BRCA1 )، و
• مرض مستقر لدى مريضين (على الترتيب، BRCA1 و ATM ) لدى هذين المريضين.
• سُجل معدل استجابة موضوعية 42% ومعدل سيطرة على المرض 58%.

أوقف ثلاثة من الأربعة ذوي الاستجابة الكاملة العلاج بعد 2 سنة، ولم يوجد دليل على المرض لدى جميع هؤلاء بعد 11 إلى 41 شهرًا من بدء العلاج.

استمرت الاستجابة الجزئية 7.3 أشهر، وبلغت مدتا استقرار المرض 4.1 و3.5 أشهر.

اتسقت الأحداث الضائرة المرتبطة بالعلاج مع السمية المعروفة لإيبيليموماب/نيفولوماب.

توفرت نتائج خزعات محفوظة كافية لمريضين ذوي استجابة كاملة ومريضين ذوي مرض متقدم. وكان المستجيبون يملكون كثافة أعلى من اللمفاويات المرتشحة في الورم وتعبيرًا أعلى للكيموكينات (CCL4، CXCL9، CXCL10)، المعروفة بدعم التفاعل بين مجموعات الخلايا المناعية المؤثرة التكيفية.

ملخص وتعليق

تُظهر سلسلة الحالات فعالية العلاج المناعي المشترك بإيبيليموماب/نيفولوماب لدى مجموعة منتقاة من مرضى سرطان البنكرياس، تحمل طفرات وراثية ممرضة في الجينات المشفرة لـHRD المسؤول عن إصلاح DNA.

وارتبطت قلة الخلايا المناعية المؤثرة المرتشحة أو غيابها، وانخفاض الاستمناع وتعدد عوامل كبت المناعة في البيئة الدقيقة لسرطان البنكرياس، بعدم الاستجابة للعلاج المناعي.

حتى وقت قريب، لم يُظهر العلاج المناعي فائدة مهمة لسرطان البنكرياس، باستثناء الأورام ذات عدم استقرار السواتل الدقيقة المرتفع (MSI-H). وأظهرت الدراسة ارتباط حالة HRD في الخط الجنسي بالحساسية لمثبطات نقاط التفتيش المناعية، وعززت الأدلة السابقة على ارتباط متغيرات BRCA1/2 بالاستجابة للمناعي في أورام أخرى.