4-cü mərhələ mədəaltı vəzi və öd yolları xərçəngində ikili immunoterapiya

JAMA Oncology’də Dr Gretel Terrero və həmkarlarının təqdim etdiyi, bir müəssisədə aparılmış hallar seriyası tədqiqatında, ipilimumab və nivolumab kombinasiyasının, homoloji rekombinasiya çatışmazlığına (HRD) səbəb olan patogen irsi mutasiyaları olan, kimyaterapiyaya davamlı metastatik mədəaltı vəzi və ya öd yolları xərçəngi xəstələrində olduqca effektiv olduğu göstərildi.

Mədəaltı vəzi xərçənginin ən çox rast gəlinən alt növü olan pankreatik duktal adenokarsinomalı xəstələrin təxminən %3 ilə %10-u HRD-yə səbəb olan patogen germline variantlara (irsi mutasiyalara) malikdir. Həmçinin bu xəstə qrupunun təxminən %15 ilə %17-si, BRCA1 və BRCA2 genlərinin biallelik itkisi, yüksək şiş mutasiya yükü və daha yüksək genomik heteroziqotluq itkisi ilə nəticələnən oxşar somatik (irsi olmayan) genetik dəyişikliklərə malikdir.

Mədəaltı vəzi xərçəngində immunoterapiya

Yeni nəsil immunoterapiyalar olan immun nəzarət nöqtəsi inhibitorları, seçilməmiş mədəaltı vəzi xərçəngi xəstələrində təsirsiz olmuşdur. HRD patogen germline variantları (irsi xərçəng genlərində mutasiya) ilə əlaqəli mədəaltı vəzi xərçəngi xəstələrində immunoterapiyalara artan həssaslığın molekulyar əsasını nəzərə alaraq, bu alt qrupun immunoterapiya strategiyalarına həssas olub-olmadığı bu tədqiqatda araşdırıldı.

Tədqiqatın təfərrüatları

Tədqiqat Miami Universitetinin Miller Tibb Fakültəsi, Sylvester Hərtərəfli Xərçəng Mərkəzində 2018-ci ilin aprelindən 2021-ci ilin fevralınadək müalicə edilmiş 12 xəstəni əhatə edirdi.

HRD patogen germ xətti variantları;

• 4 xəstə BRCA1,
• 5 xəstə BRCA2,
• hərəsindən 1 xəstə RAD51C, RAD51D və ATM mutasiyasını daşıyırdı.

Xəstələrin əksəriyyətində platin əsaslı kimyaterapiyaya və PARP inhibitoruna davamlı xəstəlik vardı.

Xəstələr dörd kurs ərzində hər 21 gündə 1 mg/kg ipilimumab (Yervoy) üstəgəl 3 mg/kg nivolumab (Opdivo), ardınca hər 28 gündə 480 mg nivolumab aldılar.

Mühüm nəticələr

• Dörd xəstədə tam cavab (BRCA1 ilə 2, BRCA2 ilə 1, RAD51C ilə 1),
• birində qismən cavab (BRCA1 ilə) və
• iki xəstədə (müvafiq olaraq BRCA1 və ATM ilə) stabil xəstəlik müşahidə edildi.
• 42% obyektiv cavab dərəcəsi və 58% xəstəliyə nəzarət dərəcəsi aşkar edildi.

Tam cavab verən dörd xəstədən üçü 2 ildən sonra müalicəni dayandırmış və müalicə başlandıqdan 11 ilə 41 ay sonra bu xəstələrin heç birində xəstəlik sübutu aşkarlanmamışdır.

Qismən cavablı xəstədə cavab 7.3 ay davam etdi. Stabil xəstəlik müddətləri 4.1 və 3.5 ay idi.

Müalicə ilə əlaqəli əlavə hadisələr ipilimumab/nivolumabın məlum toksikliyinə uyğun idi.

Tam cavablı iki və proqressiv xəstəliyi olan iki xəstə üçün yetərli arxiv biopsiya nəticələri mövcud idi. Cavab verənlər daha yüksək sıxlıqda şişə infiltrasiya edən limfositlərə və adaptiv effektor immun hüceyrə qruplarının qarşılıqlı təsirini təmin etdiyi məlum olan daha yüksək kemokin ekspressiyasına (CCL4, CXCL9, CXCL10) malik idilər.

Xülasə və şərh

Bu hallar seriyası DNA təmirinə cavabdeh HRD-ni kodlayan genlərdə patogen irsi mutasiyaları olan seçilmiş mədəaltı vəzi xərçəngi xəstələri qrupunda ipilimumab/nivolumab kombinə immunoterapiyasının  effektiv olduğunu göstərir.

Həmçinin mədəaltı vəzi xərçənginin şiş mikromühitində infiltrasiya edən immun effektor hüceyrələrin az sayda olması və ya olmaması, aşağı antigenlik və çoxsaylı immunosupressiv amillər immunoterapiyaya cavabsızlıqla əlaqələndirildi.

Yaxın vaxtadək immunoterapiyalarla müalicə mikrosatellit qeyri-sabitliyi yüksək (MSI-H) şişlər istisna olmaqla mədəaltı vəzi xərçəngində əhəmiyyətli fayda göstərməmişdi. Bu tədqiqat germline HRD vəziyyəti ilə immun nəzarət nöqtəsi inhibitorlarına həssaslıq arasında əlaqə olduğunu göstərdi və digər şişlərdəki BRCA1/2 variantları ilə immunoterapiyaya cavab arasındakı əlaqəyə dair əvvəlki sübutları gücləndirdi.