Doppelte Immuntherapie bei Bauchspeicheldrüsen- und Gallenkrebs im 4. Stadium

JAMA Oncology: Eine von Dr Gretel Terrero und Kollegen vorgestellte Fallserie einer einzelnen Einrichtung zeigte, dass die Kombination aus ipilimumab und nivolumab bei chemotherapieresistentem metastasiertem Bauchspeicheldrüsen- oder Gallenkrebs mit durch pathogene erbliche Mutationen verursachtem homologem Rekombinationsdefizit (HRD) sehr wirksam war.

Etwa 3% bis 10% der Patienten mit pankreatischem duktalem Adenokarzinom, dem häufigsten Subtyp von Bauchspeicheldrüsenkrebs, haben pathogene Keimbahnvarianten (erbliche Mutationen), die HRD verursachen. Etwa 15% bis 17% dieser Patientengruppe haben außerdem in BRCA1 und BRCA2 ähnliche somatische (nicht erbliche) genetische Veränderungen, die zu biallelischem Genverlust, hoher Tumormutationslast und stärkerem genomischem Heterozygositätsverlust führen.

Immuntherapie bei Bauchspeicheldrüsenkrebs

Die neuartigen Immuntherapien namens Immuncheckpoint-Inhibitoren waren bei unselektierten Bauchspeicheldrüsenkrebspatienten unwirksam. Angesichts der molekularen Begründung für eine erhöhte Immuntherapieempfindlichkeit bei HRD-assoziierten pathogenen Keimbahnvarianten, also Mutationen in erblichen Krebsgenen, untersuchte diese Studie die Empfindlichkeit dieser Untergruppe gegenüber Immuntherapiestrategien.

Einzelheiten der Studie

Die Studie umfasste die zwischen April 2018 und Februar 2021 am Sylvester Comprehensive Cancer Center der University of Miami Miller School of Medicine behandelten 12 Patienten.

Die pathogenen HRD-Keimbahnvarianten verteilten sich so:

• 4 Patienten BRCA1,
• 5 Patienten BRCA2,
• je 1 Patient RAD51C, RAD51D und ATM trugen entsprechende Mutationen.

Die meisten Patienten waren gegen platinbasierte Chemotherapie und PARP-Inhibitoren resistent.

Die Patienten erhielten für vier Zyklen alle 21 Tage 1 mg/kg ipilimumab (Yervoy) plus 3 mg/kg nivolumab (Opdivo), anschließend alle 28 Tage 480 mg nivolumab.

Wichtige Ergebnisse

• Vier Patienten zeigten ein vollständiges Ansprechen (BRCA1: 2, BRCA2: 1, RAD51C: 1),
• einer ein partielles Ansprechen (BRCA1) und
• zwei eine stabile Erkrankung (jeweils BRCA1 und ATM).
• Die objektive Ansprechrate betrug 42% und die Krankheitskontrollrate 58%.

Drei der vier Patienten mit vollständigem Ansprechen beendeten die Behandlung nach 2 Jahren. Bei allen bestand 11 bis 41 Monate nach Behandlungsbeginn kein Krankheitsnachweis.

Beim Patienten mit partiellem Ansprechen hielt die Reaktion 7,3 Monate an. Die stabilen Erkrankungsphasen dauerten 4,1 und 3,5 Monate.

Die behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse entsprachen der bekannten Toxizität von ipilimumab/nivolumab.

Für zwei Patienten mit vollständigem Ansprechen und zwei mit progressiver Erkrankung lagen ausreichende archivierte Biopsiebefunde vor. Die Responder hatten eine höhere Dichte tumorinfiltrierender Lymphozyten und eine höhere Expression von Chemokinen (CCL4, CXCL9, CXCL10), die bekanntermaßen das Zusammenwirken adaptiver Effektor-Immunzellgruppen ermöglichen.

Zusammenfassung und Kommentar

Diese Fallserie zeigt die Wirksamkeit der kombinierten Immuntherapie mit ipilimumab/nivolumab bei einer ausgewählten Gruppe von Bauchspeicheldrüsenkrebspatienten mit pathogenen erblichen Mutationen in den für die DNA-Reparatur verantwortlichen HRD-kodierenden Genen.

In der Tumormikroumgebung von Bauchspeicheldrüsenkrebs wurden außerdem wenige oder keine infiltrierenden Immun-Effektorzellen, geringe Antigenität und mehrere immunsuppressive Faktoren mit fehlendem Immuntherapieansprechen verbunden.

Bis vor Kurzem brachte Immuntherapie bei Bauchspeicheldrüsenkrebs außer bei Tumoren mit hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) keinen bedeutsamen Nutzen. Die Studie zeigte einen Zusammenhang zwischen Keimbahn-HRD-Status und Empfindlichkeit gegenüber Immuncheckpoint-Inhibitoren und stärkte frühere Belege für den Zusammenhang zwischen BRCA1/2-Varianten und Immuntherapieansprechen bei anderen Tumoren.