Двойная иммунотерапия рака поджелудочной и желчных путей, 4 стадия

JAMA Oncology опубликовал проведенную в одном учреждении серию клинических случаев доктора Gretel Terrero и коллег. В ней показано, что комбинация ипилимумаба и ниволумаба оказалась высокоэффективной при наличии патогенных наследственных мутаций, вызывающих дефицит гомологичной рекомбинации (HRD), у пациентов с устойчивым к химиотерапии метастатическим раком поджелудочной железы или желчных путей.

Примерно у 3%–10% пациентов с протоковой аденокарциномой поджелудочной железы, ее наиболее распространенным подтипом, имеются патогенные герминальные варианты, то есть наследственные мутации, приводящие к HRD. Кроме того, примерно у 15%–17% этой группы пациентов обнаруживаются сходные соматические, ненаследственные генетические изменения, связанные с генами BRCA1 и BRCA2: их биаллельная потеря приводит к высокой мутационной нагрузке опухоли и более высокой потере геномной гетерозиготности.

Иммунотерапия при раке поджелудочной железы

Иммунотерапевтические препараты нового поколения — ингибиторы иммунных контрольных точек — оказались неэффективными у неотобранных пациентов с раком поджелудочной железы. Учитывая молекулярное обоснование повышенной чувствительности к иммунотерапии при раке поджелудочной железы, связанном с патогенными герминальными вариантами HRD, то есть мутациями наследственных онкологических генов, в этой работе исследовали чувствительность данной подгруппы к иммунотерапевтическим стратегиям.

Подробности исследования

Исследование включало пациентов, проходивших лечение в Онкологическом центре Сильвестра Медицинской школы Миллера Университета Майами с апреля 2018 по февраль 2021 года. Всего участвовали 12 пациентов.

Патогенные герминальные варианты HRD распределялись следующим образом:

• 4 пациента имели мутацию BRCA1,
• 5 пациентов — BRCA2,
• по 1 пациенту — RAD51C, RAD51D и ATM.

У большинства пациентов заболевание было устойчиво к химиотерапии на основе платины и ингибиторам PARP.

Пациенты получали ипилимумаб (Yervoy) в дозе 1 mg/kg плюс ниволумаб (Opdivo) в дозе 3 mg/kg каждые 21 день в течение четырех курсов, затем ниволумаб в дозе 480 mg каждые 28 дней.

Основные результаты

• У четырех пациентов наблюдался полный ответ (BRCA1 у 2, BRCA2 у 1, RAD51C у 1),
• у одного — частичный ответ (BRCA1 ), а
• у двух пациентов — стабильное заболевание (соответственно BRCA1 и ATM ).
• Частота объективного ответа составила 42%, а частота контроля заболевания — 58%.

Трое из четырех пациентов с полным ответом прекратили лечение через 2 года. У всех этих пациентов не было признаков заболевания через 11–41 месяц после начала лечения.

У пациента с частичным ответом он сохранялся 7.3 месяца. Продолжительность стабилизации заболевания составила 4.1 и 3.5 месяца.

Связанные с лечением нежелательные явления соответствовали известной токсичности ипилимумаба и ниволумаба.

Для двух пациентов с полным ответом и двух с прогрессированием заболевания имелись достаточные результаты архивных биопсий. У ответивших на лечение была выше плотность лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль, и выше экспрессия хемокинов (CCL4, CXCL9, CXCL10), которые, как известно, обеспечивают взаимодействие групп адаптивных эффекторных иммунных клеток.

Итоги и комментарий

Эта серия клинических случаев показывает эффективность комбинированной иммунотерапии ипилимумабом и ниволумабом у отобранных пациентов с раком поджелудочной железы и патогенными наследственными мутациями в генах, кодирующих HRD, ответственную за репарацию ДНК.

Кроме того, малое число или отсутствие инфильтрирующих иммунных эффекторных клеток, низкая антигенность и многочисленные иммуносупрессивные факторы в микроокружении рака поджелудочной железы были связаны с отсутствием ответа на иммунотерапию.

До недавнего времени иммунотерапия не приносила значимой пользы при раке поджелудочной железы, кроме опухолей с высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H). Это исследование показало связь герминального статуса HRD с чувствительностью к ингибиторам иммунных контрольных точек и укрепило прежние доказательства связи вариантов BRCA1/2 с ответом на иммунотерапию при других опухолях.