Imunoterapie dublă în cancerul pancreatic și biliar în stadiul 4

JAMA Oncology a publicat o serie de cazuri realizată într-un singur centru de Dr Gretel Terrero și colegii săi, în care s-a arătat că combinația ipilimumab și nivolumab este foarte eficientă la pacienții cu mutații ereditare patogene ce duc la deficit de recombinare omoloagă (HRD), cu cancer pancreatic sau biliar metastatic rezistent la chimioterapie.

Aproximativ 3% până la 10% dintre pacienții cu adenocarcinom ductal pancreatic, cel mai frecvent subtip de cancer pancreatic, au variante germinale patogene (mutații ereditare) care duc la HRD. În plus, aproximativ 15% până la 17% din acest grup au modificări genetice somatice (neereditare) similare, care determină pierderea bialelică a genelor BRCA1 și BRCA2, încărcătură mutațională tumorală mare și pierdere mai mare a heterozigozității genomice.

Imunoterapia în cancerul pancreatic

Noua generație de imunoterapii, inhibitorii punctelor de control imun, a fost ineficientă la pacienții neselectați cu cancer pancreatic. Pornind de la argumentul molecular al sensibilității crescute în cancerul pancreatic asociat variantelor germinale patogene HRD (mutații ale genelor ereditare de cancer), studiul a examinat dacă acest subgrup este sensibil la strategiile de imunoterapie.

Detaliile studiului

Studiul a inclus pacienți tratați între aprilie 2018 și februarie 2021 la Sylvester Comprehensive Cancer Center, Miller School of Medicine a Universității Miami, în total 12 pacienți.

Variantele germinale patogene HRD erau:

• 4 pacienți cu BRCA1,
• 5 pacienți cu BRCA2,
• câte 1 pacient avea mutații RAD51C, RAD51D și ATM.

Majoritatea aveau boală rezistentă la chimioterapia cu platină și la inhibitorii PARP.

Pacienții au primit 1 mg/kg ipilimumab (Yervoy) plus 3 mg/kg nivolumab (Opdivo) la fiecare 21 de zile, timp de patru cicluri, apoi 480 mg nivolumab la fiecare 28 de zile.

Rezultate importante

• Răspuns complet la patru pacienți (cu BRCA1 la 2, BRCA2 la 1, RAD51C la 1),
• răspuns parțial la unul (cu BRCA1) și
• boală stabilă la doi pacienți (respectiv cu BRCA1 și ATM).
• Rata răspunsului obiectiv a fost 42%, iar cea a controlului bolii 58%.

Trei dintre cei patru cu răspuns complet au oprit tratamentul după 2 ani; niciunul dintre cei patru nu mai avea semne de boală la 11 până la 41 de luni de la începerea tratamentului.

Răspunsul parțial a durat 7,3 luni. Duratele bolii stabile au fost 4,1 și 3,5 luni.

Evenimentele adverse legate de tratament au fost consecvente cu toxicitatea cunoscută a ipilimumabului/nivolumabului.

Erau disponibile biopsii arhivate adecvate pentru doi pacienți cu răspuns complet și doi cu boală progresivă. Cei cu răspuns aveau o densitate mai mare de limfocite infiltrante tumorale și o expresie mai mare a chemokinelor (CCL4, CXCL9, CXCL10) cunoscute pentru facilitarea interacțiunii grupurilor de celule imunitare efectoare adaptive.

Rezumat și comentariu

Seria de cazuri arată eficacitatea imunoterapiei combinate ipilimumab/nivolumab la un grup selectat de pacienți cu cancer pancreatic și mutații ereditare patogene ale genelor HRD responsabile de repararea ADN-ului.

În plus, numărul mic sau absența celulelor imunitare efectoare infiltrante, antigenicitatea redusă și factorii imunosupresori multipli din micromediul cancerului pancreatic au fost asociate cu lipsa răspunsului la imunoterapie.

Până recent, imunoterapia nu demonstrase un beneficiu semnificativ în cancerul pancreatic, cu excepția tumorilor cu instabilitate microsatelitară ridicată (MSI-H). Studiul a arătat o legătură între HRD germinal și sensibilitatea la inhibitorii punctelor de control imun, întărind dovezile anterioare despre relația dintre variantele BRCA1/2 și răspunsul la imunoterapie în alte tumori.