4. Evre Pankreas ve Safra Kanserinde İkili İmmünoterapi

JAMA Oncology'de Dr Gretel Terrero ve arkadaşları tarafından sunulan tek kurumda yapılan bir vaka serisi çalışmasında, ipilimumab ve nivolumab kombinasyonunun, homolog rekombinasyon eksikliğine (HRD) yol açan patojenik kalıtsal mutasyonları olan kemoterapiye dirençli metastatik pankreas veya safra kanseri olan hastalarda oldukça etkili olduğu gösterildi.

Pankreas kanserinin en sık görülen alt tipi olan pankreatik duktal adenokarsinomlu hastaların yaklaşık %3 ila %10'u, HRD'ye yol açan patojenik germline varyantlara (kalıtsal mutasyonlara) sahiptir. Ayrıca bu hasta grubunun yaklaşık %15 ila %17'si, BRCA1 ve BRCA2 genlerinin bialelik kaybı, yüksek tümör mutasyon yükü ve daha yüksek genomik heterozigosite kaybı ile sonuçlanan benzer somatik (kalıtsal olmayan) genetik değişikliklere sahiptir.

Pankreas Kanserinde İmmünoterapi

Yeni nesil immünoterapiler olan immün kontrol noktası inhibitörleri, seçilmemiş pankreas kanserli hastlarda etkisiz olmuştur. HRD patojenik germline varyantları (kalıtsal kanser genlerinde mutasyon) ile ilişkili pankreas kanseri olan hastalarda immünoterapilere karşı artan duyarlılığın moleküler mantığı göz önüne alındığında, bu alt grubun immünoterapi stratejilerine duyarlı olup olmadığı bu çalışma ile araştırıldı.

Çalışmanın Detayları

Çalışma, Miami Üniversitesi Miller Tıp Fakültesi, Sylvester Kapsamlı Kanser Merkezi'nde Nisan 2018 ile Şubat 2021 arasında tedavi edilen 12 hastayı içeriyordu.

HRD patojenik germ hattı varyantları;

• 4 hasta BRCA1,
• 5 hasta BRCA2,
• 1'er hasta RAD51C, RAD51D ve ATM mutasyonu taşıyordu.

Çoğu hastanın platin-bazlı kemoterapi ve PARP inhibitörü-dirençli hastalığı vardı.

Hastalar dört kür için her 21 günde 1 mg/kg ipilimumab (Yervoy) artı 3 mg/kg nivolumab (Opdivo) ve ardından 28 günde bir 480 mg nivolumab aldı.

Önemli Sonuçlar

• Dört hastada tam yanıt (BRCA1 ile 2, BRCA2 ile 1, RAD51C ile 1),
• birinde kısmi yanıt (BRCA1 ile) ve
• iki hastada (sırasıyla BRCA1 ve ATM ile) stabil hastalık gözlendi.
• %42 objektif yanıt oranı ve %58 hastalık kontrol oranı saptandı.

Tam yanıt veren dört hastadan üçü 2 yıl sonra tedaviyi bırakmış ve tedavi başladıktan 11 ila 41 ay sonra bu hastaların tamamında hastalık kanıtı bulunmamıştır.

Kısmi yanıtlı hastada yanıt 7.3 ay devam etti. Stabil hastalık süreleri 4.1 ve 3.5 ay idi.

Tedaviye bağlı advers olaylar, ipilimumab/nivolumabın bilinen toksisitesi ile tutarlıydı.

Tam yanıtlı iki hasta ve progresif hastalığı olan iki hasta için yeterli arşiv biyopsi sonuçları mevcuttu. Yanıt verenler, daha yüksek yoğunlukta tümör infiltre edici lenfositlere ve adaptif efektör immün hücre gruplarının etkileşimini sağladığı bilinen daha yüksek kemokin ekspresyonuna (CCL4, CXCL9, CXCL10) sahipti.

Özet ve Yorum

Bu vaka serisi, DNA tamirinden sorumlu HRD'yi kodlayan genlerde patojenik kalıtsal mutasyonlara sahip seçilmiş pankreas kanserli hasta grubunda ipilimumab/nivolumab kombine immünoterapisinin  etkili olduğunu göstermektedir.

Ayrıca, pankreas kanserinin tümör mikroçevresinde az sayıda veya hiç infiltre edici immün efektör hücre, düşük antijenite ve çoklu immünosupresif faktörler, immünoterapiye yanıtsızlıkla ilişkilendirildi.

Yakın zaman kadar immünoterapilerle tedavi, mikrosatellit kararsızlığı yüksek (MSI-H) tümörler dışında pankreas kanseri için anlamlı bir fayda göstermedi. Bu çalışma, germline HRD durumu ile immün kontrol noktası inhibitörlerine duyarlılık arasında bir ilişki olduğunu gösterdi ve diğer tümörlerdeki BRCA1/2 varyantları ile immünoterapi yanıtı arasındaki ilişkinin önceki kanıtlarını güçlendirdi.