მე-4 სტადიის პანკრეასისა და სანაღვლე გზების კიბოს ორმაგი იმუნოთერაპია

JAMA Oncology-ში დოქტორ გრეტელ ტერეროსა და კოლეგების მიერ წარმოდგენილ, ერთ ცენტრში ჩატარებული შემთხვევათა სერიის კვლევაში ნაჩვენები იყო, რომ იპილიმუმაბისა და ნივოლუმაბის კომბინაცია მაღალეფექტიანი იყო პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ ჰომოლოგიური რეკომბინაციის დეფიციტის (HRD) გამომწვევი პათოგენური მემკვიდრეობითი მუტაციები და ქიმიოთერაპიისადმი რეზისტენტული მეტასტაზური პანკრეასის ან სანაღვლე გზების კიბო.

პანკრეასის კიბოს ყველაზე ხშირი ქვეტიპის, პანკრეასის სადინრული ადენოკარცინომის მქონე პაციენტების დაახლოებით 3%-დან 10%-მდე ნაწილს HRD-ის გამომწვევი პათოგენური გერმინალური ვარიანტები (მემკვიდრეობითი მუტაციები) აქვს. ამასთან, ამ პაციენტთა ჯგუფის დაახლოებით 15%-დან 17%-მდე ნაწილს მსგავსი სომატური (არამემკვიდრეობითი) გენეტიკური ცვლილებები აქვს, რაც BRCA1 და BRCA2 გენების ორივე ალელის დაკარგვას, სიმსივნის მუტაციური დატვირთვის ზრდასა და გენომური ჰეტეროზიგოტურობის დაკარგვის უფრო მაღალ დონეს იწვევს.

იმუნოთერაპია პანკრეასის კიბოს დროს

ახალი თაობის იმუნოთერაპიები, კერძოდ იმუნური საკონტროლო წერტილების ინჰიბიტორები, არაშერჩეულ პანკრეასის კიბოს მქონე პაციენტებში არაეფექტიანი აღმოჩნდა. HRD-ის გამომწვევ პათოგენურ გერმინალურ ვარიანტებთან (მემკვიდრეობითი კიბოს გენების მუტაციებთან) დაკავშირებული პანკრეასის კიბოს დროს იმუნოთერაპიისადმი გაზრდილი მგრძნობელობის მოლეკულური საფუძვლების გათვალისწინებით, ამ კვლევამ შეისწავლა, მგრძნობიარე იყო თუ არა ეს ქვეჯგუფი იმუნოთერაპიული სტრატეგიების მიმართ.

კვლევის დეტალები

კვლევაში ჩართული იყო მაიამის უნივერსიტეტის მილერის სამედიცინო სკოლის სილვესტერის კიბოს კომპლექსურ ცენტრში 2018 წლის აპრილიდან 2021 წლის თებერვლამდე ნამკურნალები 12 პაციენტი.

HRD-ის გამომწვევი პათოგენური გერმინალური ვარიანტები იყო:

• 4 პაციენტს აღენიშნებოდა BRCA1,
• 5 პაციენტს – BRCA2,
• თითო 1 პაციენტს კი – RAD51C, RAD51D და ATM მუტაცია.

პაციენტთა უმრავლესობას პლატინაზე დაფუძნებული ქიმიოთერაპიისა და PARP ინჰიბიტორების მიმართ რეზისტენტული დაავადება ჰქონდა.

პაციენტები ოთხი ციკლის განმავლობაში ყოველ 21 დღეში იღებდნენ 1 mg/kg იპილიმუმაბს (Yervoy) და 3 mg/kg ნივოლუმაბს (Opdivo), შემდეგ კი ყოველ 28 დღეში – 480 mg ნივოლუმაბს.

მნიშვნელოვანი შედეგები

• ოთხ პაციენტს სრული პასუხი ჰქონდა (BRCA1 მუტაციით 2-ს, BRCA2 მუტაციით 1-ს, RAD51C მუტაციით 1-ს),
• ერთს ნაწილობრივი პასუხი ჰქონდა (BRCA1 მუტაციით), ხოლო
• ორ პაციენტში (შესაბამისად, BRCA1 და ATM მუტაციებით) სტაბილური დაავადება აღინიშნა.
• ობიექტური პასუხის მაჩვენებელი 42% იყო, დაავადების კონტროლის მაჩვენებელი კი – 58%.

სრული პასუხის მქონე ოთხი პაციენტიდან სამმა მკურნალობა 2 წლის შემდეგ შეწყვიტა; მკურნალობის დაწყებიდან 11-დან 41 თვემდე პერიოდში ამ პაციენტთაგან არცერთს დაავადების ნიშნები არ აღენიშნებოდა.

ნაწილობრივი პასუხის მქონე პაციენტში პასუხი 7,3 თვე გაგრძელდა. სტაბილური დაავადების ხანგრძლივობა 4,1 და 3,5 თვე იყო.

მკურნალობასთან დაკავშირებული არასასურველი მოვლენები იპილიმუმაბის/ნივოლუმაბის ცნობილ ტოქსიკურობას შეესაბამებოდა.

სრული პასუხის მქონე ორი პაციენტისა და პროგრესირებადი დაავადების მქონე ორი პაციენტის საკმარისი საარქივო ბიოფსიის შედეგები ხელმისაწვდომი იყო. პასუხის მქონე პაციენტებში უფრო მაღალი სიმკვრივით გვხვდებოდა სიმსივნეში ინფილტრირებული ლიმფოციტები და უფრო მაღალი იყო იმ ქემოკინების ექსპრესია (CCL4, CXCL9, CXCL10), რომლებიც, როგორც ცნობილია, ადაპტური ეფექტორული იმუნური უჯრედების ჯგუფების ურთიერთქმედებას უზრუნველყოფს.

შეჯამება და კომენტარი

შემთხვევათა ეს სერია აჩვენებს, რომ პანკრეასის კიბოს მქონე პაციენტების შერჩეულ ჯგუფში, რომლებსაც დნმ-ის აღდგენაზე პასუხისმგებელი HRD-ის მაკოდირებელ გენებში პათოგენური მემკვიდრეობითი მუტაციები აქვთ, იპილიმუმაბის/ნივოლუმაბის კომბინირებული იმუნოთერაპია ეფექტიანია.

ამასთან, პანკრეასის კიბოს სიმსივნურ მიკროგარემოში ინფილტრირებული იმუნური ეფექტორული უჯრედების მცირე რაოდენობა ან არარსებობა, დაბალი ანტიგენურობა და მრავალი იმუნოსუპრესიული ფაქტორი იმუნოთერაპიაზე უპასუხობას უკავშირდებოდა.

ბოლო დრომდე იმუნოთერაპიით მკურნალობას პანკრეასის კიბოს დროს მნიშვნელოვანი სარგებელი არ ჰქონდა ნაჩვენები, გარდა მაღალი მიკროსატელიტური არასტაბილურობის (MSI-H) მქონე სიმსივნეებისა. ამ კვლევამ აჩვენა კავშირი გერმინალურ HRD სტატუსსა და იმუნური საკონტროლო წერტილების ინჰიბიტორებისადმი მგრძნობელობას შორის და გაამყარა სხვა სიმსივნეებში BRCA1/2 ვარიანტებსა და იმუნოთერაპიაზე პასუხს შორის კავშირის ადრინდელი მტკიცებულებები.