სიმსივნეში შემღწევი T-უჯრედები და მათი მნიშვნელობა კიბოს დროს

იმუნოთერაპიებმა შორსწასული კიბოს მართვა და ონკოლოგიის ბედი შეცვალა. თუმცა ყველა პაციენტი ამ პრეპარატებისგან ხანგრძლივ კლინიკურ სარგებელს მაინც ვერ იღებს. T-უჯრედები სიმსივნის საწინააღმდეგო იმუნიტეტის მთავარი შუამავლებია და იმუნოთერაპიაზე პასუხში ცენტრალურ როლს ასრულებს. თუმცა მკურნალობის მნიშვნელოვანი წინსვლის მიუხედავად, სხვადასხვა ტიპის სიმსივნეში სიმსივნეში ინფილტრაციული / შემღწევი T-უჯრედების თვისებები, ფუნქცია და კლინიკურ შედეგებზე მათი გავლენა ჯერ სრულად არ გვესმის.

ბოლო წლებში ერთუჯრედული RNA-ს სეკვენირების ანალიზებმა (scRNA-seq) სხვადასხვა სიმსივნისა და მათში შემღწევი იმუნური უჯრედების უჯრედულ შემადგენლობასა და თვისებებზე უპრეცედენტო წარმოდგენა შექმნა.

თაგვის მოდელებში ქრონიკული ვირუსული ინფექციისა და მელანომის კვლევებმა გამოავლინა ძლიერ დისფუნქციური, „საბოლოოდ გამოფიტული“ CD8+ T-უჯრედები, ასევე წინამორბედი და შუალედური ფორმის T-უჯრედების პოპულაციები, რომლებსაც გამრავლებისა და დიფერენციაციის უნარი აქვს.

ადამიანის სიმსივნეების სხვადასხვა ტიპზე ჩატარებულმა კვლევებმა ასევე გამოავლინა, მაგალითად, წინამორბედი CD8+ T-უჯრედების როლი მელანომის მქონე პაციენტებში იმუნოთერაპიაზე პასუხში და T-უჯრედების განვითარება თირკმელუჯრედოვანი კარცინომის მქონე პაციენტებში.

თუმცა T-უჯრედების ფენოტიპები და სხვადასხვა ტიპის სიმსივნეში განმეორებით გამოვლენილი პოპულაციები დიდწილად აღუწერელი რჩებოდა. ამიტომ პეკინის უნივერსიტეტის ლიანტაო ჟენგისა და მისი გუნდის მიერ მომზადებული და NEJM-ში გამოქვეყნებული სიმსივნეების ჰეტეროგენული იმუნური სტრუქტურების ახალი, ყოვლისმომცველი აღწერა როგორც სასურველი, ისე მნიშვნელოვანი წინსვლა იყო.

სიღრმისეული ხედვა სიმსივნური იმუნიტეტის შესახებ

ჟენგმა და მისმა გუნდმა 316 პაციენტისგან მიღებული 397 ათასი სიმსივნეში შემღწევი ან სისხლში მოცირკულირე T-უჯრედის scRNA-seq მონაცემებისა და, მათი არსებობისას, T-უჯრედის რეცეპტორის მონაცემების გაერთიანებით, კიბოს 21 ტიპის მომცველი პანკანცერული ატლასი შექმნა.

მკვლევრებმა სიმსივნეებში CD8+ და CD4+ T-უჯრედების ფენოტიპების დიდი მრავალფეროვნება აღმოაჩინეს. CD8+ T-უჯრედებს შორის გამოფიტული ფენოტიპის მქონე 4 უჯრედული პოპულაცია სიმსივნეებში უხვად იყო წარმოდგენილი.

უჯრედების დიფერენციაციის მიმართულების გამოთვლითი დასკვნებით მკვლევრებმა კიბოს ტიპების უმეტესობაში ნაივური T-უჯრედების გააქტიურებიდან CD8+ T-უჯრედების ბოლო სტადიის, ანუ საბოლოო გამოფიტვამდე ორი პოტენციური გზა გამოავლინეს:

• პირველი გზა გადიოდა GZMK-ის (გრანზიმ K) ინფორმაციული RNA-ს (mRNA) მიმართ დადებითი ეფექტორული მეხსიერების T-უჯრედების პოპულაციაზე,
• ხოლო მეორე გზა — ZNF683-ის (თუთიის თითი 683) mRNA-ს მიმართ დადებითი ქსოვილში რეზიდენტული მეხსიერების T (Tm) უჯრედების პოპულაციაზე.

ეს ფართოდ გავრცელებული გზები კიბოს ტიპების უმეტესობაში აღმოჩნდა, თუმცა ცალკეული სიმსივნეები ორივე გზას ანიჭებდა უპირატესობას. როგორც კვლევის გუნდი მოელოდა, გამოვლინდა კიბოს ტიპისთვის სპეციფიკური დამატებითი გზებიც, რომლებიც T-უჯრედების გამოფიტვას იწვევს.

ჟენგმა და მისმა გუნდმა ასევე გამოთვლითი გზით გამოიტანა დასკვნები სიმსივნურ ქსოვილში უხვად წარმოდგენილი, სიმსივნეზე პოტენციურად რეაქტიული CD4+ T-უჯრედების შესახებ — INFG (ინტერფერონ გამა) mRNA-ს მიმართ დადებითი ფოლიკულური დამხმარე T/ტიპი 1 დამხმარე T (Th1) უჯრედებისა და TNFRSF9 (სიმსივნის ნეკროზის ფაქტორის რეცეპტორის სუპეროჯახის წევრი 9) mRNA-ს მიმართ დადებითი მარეგულირებელი უჯრედების შესახებ. ეს CD4+ T-უჯრედული პოპულაციები სიმსივნეში CD8+ T-უჯრედულ პოპულაციებთან ერთად გვხვდებოდა და აღმოჩნდა, რომ T-უჯრედების ეს მოდული ტიპი 1 ინტერფერონებსა და ტრანსფორმაციულ ზრდის ფაქტორ β-ს პასუხობდა. ეს მიგნება მიუთითებს, რომ ინფილტრაციული T-უჯრედების ფენოტიპის ჩამოყალიბებაში სიმსივნის მიკროგარემოს გარკვეული როლი აქვს. ამ მიგნებაზე დაყრდნობით მკვლევრებმა გამოავლინეს კლინიკური მახასიათებლები (მაგალითად, სხეულის მასის ინდექსი) და სიმსივნის სომატური მახასიათებლები (სიმსივნის მუტაციური დატვირთვა და FAT1 მუტაცია), რომლებმაც ინფილტრაციული სიმსივნური უჯრედების შემადგენლობაზე გავლენა მოახდინა.

ბოლოს, ყველა სიმსივნეში T-უჯრედების შემადგენლობის გაანალიზებით, სიმსივნეების 2 ძირითადი ჯგუფი გამოყვეს:

• ერთში მეხსიერების T-უჯრედები იყო უხვად,
• მეორე კი CD8+ T-უჯრედებით იყო მდიდარი.

გარე მონაცემთა ნაკრებებში CD8+ T-უჯრედებით მდიდარი სიმსივნეები პაციენტების უარეს გადარჩენასა და მელანომის მქონე პაციენტებში PD-1 ბლოკადაზე (იმუნოთერაპიაზე) შემცირებულ პასუხთან იყო დაკავშირებული.

სურათი 1: კიბოს იმუნური მიკროგარემოს რუკის შედგენა

A სვეტი: იმუნოონკოლოგიის სამეცნიერო კვლევები პაციენტისგან მიღებულ ბიოლოგიურ ნიმუშებს იყენებს ადამიანის სიმსივნის იმუნობიოლოგიური მექანიზმების უკეთ გასაგებად, ახალი მკურნალობის შესაქმნელად. ახლახან ჟენგმა და მისმა გუნდმა სიმსივნეში შემღწევი T-უჯრედების პანკანცერული რუკა გამოაქვეყნა.

B სვეტი: ერთუჯრედული RNA-ს სეკვენირების ანალიზით მათ გამოავლინეს საბოლოოდ გამოფიტული CD8+ T-უჯრედებისკენ მიმავალი მრავალი კონსერვირებული გზა; სომატურ ცვლილებებს, მიკროგარემოს სხვა მახასიათებლებსა და T-უჯრედების სპეციფიკურ პოპულაციებს შორის კავშირი; ასევე საბოლოოდ გამოფიტული CD8+ T-უჯრედების მაღალი ინფილტრაციის კავშირი კიბოს რამდენიმე ტიპში პაციენტების უარეს გადარჩენასთან. სიმსივნეების გენეტიკურ და მოლეკულურ მდგომარეობაზე მორგებული იმუნოთერაპიების მისაწოდებლად საჭირო იქნება სიმსივნეების იმუნური მიკროგარემოს ისეთი აღწერა, რომელიც სპეციფიკური იმუნიტეტის „პირველსახეებსაც“ მოიცავს. ეს გულისხმობს სიმსივნური ანტიგენების იდენტიფიცირებას, შესაბამისი ტიპის T-უჯრედების სპეციფიკურობის განსაზღვრას, ცალკეული უჯრედული პოპულაციებისა და T-უჯრედების ტიპების სივრცული მდებარეობის რუკის შედგენას.

C სვეტი: მიღებული მონაცემები უნდა გამოვიყენოთ კიბოს მქონე პაციენტებისთვის დიაგნოსტიკური მეთოდების, პროგნოზული ნიშნებისა და ინტერვენციული მეთოდების შესამუშავებლად, როგორიცაა იმუნოთერაპიების რაციონალური კომბინაციები და ანტიგენზე სპეციფიკური ახალი თერაპიული მიდგომები.

ADC — ანტისხეულისა და წამლის კონიუგატები; CAR — ქიმერული ანტიგენის რეცეპტორი; mAB — მონოკლონური ანტისხეულები; mRNA — ინფორმაციული RNA; TCR — T-უჯრედის რეცეპტორი; Tem — ეფექტორული მეხსიერების T-უჯრედი; Tfh — ფოლიკულური დამხმარე T-უჯრედი; Th1 — ტიპი 1 დამხმარე T-უჯრედი; Treg — მარეგულირებელი T-უჯრედი; და Trm — ქსოვილში რეზიდენტული მეხსიერების T-უჯრედი.

ეს გამოთვლითი მიღწევა, მიუხედავად სირთულისა, პირველი მნიშვნელოვანი ნაბიჯია სიმსივნეების არა მხოლოდ ჰისტოლოგიური თვისებებით, არამედ იმუნური უჯრედების შემადგენლობით დახასიათებისკენ.

საბოლოოდ, კონსერვირებული იმუნოლოგიური თვისებების აღწერამ (რომლებსაც იმუნური უჯრედების პირველსახეები ეწოდება) შეიძლება შესაძლებელი გახადოს ზუსტი იმუნოთერაპიისკენ მიმართული ახალი მიდგომების განვითარება. ეს ხელს შეუწყობს ცალკეული ან კომბინირებული მკურნალობის შერჩევას, რომელიც კონკრეტულ იმუნოპათოლოგიურ მექანიზმებს დაუმიზნებს და ანტიგენზე მიმართულ თერაპიებს — განსაკუთრებით სამიზნე სიმსივნურ ეპიტოპებს — შეესაბამება (სურათი 1).

თუმცა სიმსივნის ასეთი გამოთვლითი დახასიათებიდან სიმსივნის მიკროგარემოს პრაქტიკულად გამოსაყენებელი თვისებების გამოვლენამდე არსებული შუალედის დასაძლევად საჭიროა შემოთავაზებული ურთიერთქმედებებისა და დიფერენციაციის გზების ფუნქციური დადასტურება, აგრეთვე უჯრედული ფენოტიპების ინტეგრირება ინფორმაციის დამატებით ფენებთან.

ბიოქიმიურ დონეზე RNA-ს ექსპრესია ერთ-ერთია იმ რამდენიმე ფაქტორიდან, რომლებიც ცილის ფუნქციაზე მოქმედებს. გარდა ამისა, სიმსივნის საწინააღმდეგო ეფექტის მისაღებად T-უჯრედებმა სიმსივნის სპეციფიკური ანტიგენები უნდა ამოიცნოს და იმუნოსუპრესიული უჯრედთაშორისი ურთიერთქმედებები დაძლიოს. ამიტომ სიმსივნის საწინააღმდეგო T-უჯრედების კონკრეტული სამიზნეების, უჯრედული ურთიერთქმედებებისა და სივრცული მდებარეობის შესახებ ფუნქციური ცოდნის განვითარება გადამწყვეტი იქნება პაციენტებში დაავადების მიმდინარეობაზე T-უჯრედების ქვეჯგუფების გავლენის გასაგებად და კიბოს ეფექტური იმუნოთერაპიების შესაქმნელად.

ჟენგისა და მისი გუნდის მიერ აღწერილი სიმსივნეში შემღწევი T-უჯრედების პანკანცერული ჩარჩო მნიშვნელოვანი საბაზისო რესურსია სიმსივნეების იმუნოლოგიური თვისებების მიხედვით მომავალში დასახასიათებლად. ასეთი ანალიზები უდავოდ შეუწყობს ხელს არსებულ იმუნოთერაპიებზე პასუხისა და მათ მიმართ განვითარებული რეზისტენტობის მექანიზმების მომავალ კვლევებს, ასევე ახალი თერაპიული მიდგომების შემუშავებას.