سلول‌های T نفوذکننده به تومور و اهمیتشان در سرطان

ایمنی‌درمانی‌ها مدیریت سرطان پیشرفته و سرنوشت سرطان‌شناسی را دگرگون کرده‌اند، اما همه بیماران از آن‌ها سود بالینی درازمدت نمی‌برند. سلول‌های T واسطه اصلی ایمنی ضدتومور و محور پاسخ به ایمنی‌درمانی‌اند. با وجود پیشرفت مهم درمان، در انواع تومور هنوز سلول‌های T نفوذکننده به تومور را از نظر ویژگی، عملکرد و تأثیرشان بر پیامد بالینی کاملاً نمی‌شناسیم.

در سال‌های اخیر، تحلیل توالی‌یابی RNA تک‌سلولی (scRNA-seq) درباره ترکیب و ویژگی‌های تومورها و سلول‌های ایمنی نفوذکننده به آن‌ها دیدگاهی بی‌سابقه داده است.

در مدل موشی، مطالعات عفونت ویروسی مزمن و ملانوم علاوه بر سلول‌های T با نشانگر CD8+ بسیار ناکارآمد و «فرسوده در مرحله نهایی»، جمعیت‌های پیش‌ساز و میانیِ قادر به تکثیر و تمایز را آشکار کردند.

مطالعات تومور انسانی نیز، مثلاً نقش پیش‌سازهای T از نوع CD8+ در پاسخ ملانوم به ایمنی‌درمانی و تحول سلول T در کارسینوم سلول کلیوی را نشان داده‌اند.

اما فنوتیپ‌ها و جمعیت‌های تکرارشونده T در انواع تومور تا حد زیادی توصیف‌نشده مانده بودند. ازاین‌رو، توصیف تازه و جامع ساختار ایمنی ناهمگون تومورها از Liangtao Zheng و تیم دانشگاه پکن در NEJM منتشر شد؛ این توصیف تازه و جامع، پیشرفتی هم مورد انتظار و هم ارزشمند بود.

نگاهی ژرف به ایمنی تومور

Zheng و همکاران با ادغام داده‌های 316 بیمار و 397 هزار سلول T در گردش یا نفوذکننده به تومور، شامل scRNA-seq و در صورت وجود داده گیرنده T، برای 21 نوع سرطان، اطلس پَن‌سرطان ساختند.

فنوتیپ‌های بسیار متنوع T از نوع CD8+ و CD4+ یافتند. در میان CD8+، تعداد 4 جمعیت با فنوتیپ فرسوده در تومورها فراوان بودند.

با استنباط محاسباتی روند تمایز، در اغلب انواع سرطان از فعال‌سازی T نایو تا فرسودگی نهایی CD8+، دو مسیر بالقوه شناسایی کردند:

• مسیر نخست از جمعیت T حافظه مؤثر مثبت برای RNA پیام‌رسان یا mRNA ژن GZMK، گرانزیم K، می‌گذشت.
• مسیر دوم از جمعیت T حافظه مقیم بافت (Tm) با mRNA مثبت ZNF683، zinc finger 683، عبور می‌کرد.

این مسیرهای گسترده در اغلب سرطان‌ها یافت شدند، اما تومورهای منفرد هر دو مسیر را ترجیح داده بودند. مطابق انتظار تیم، مسیرهای اضافیِ اختصاصی نوع سرطان که به فرسودگی T می‌انجامند نیز شناسایی شدند.

تیم با محاسبه، جمعیت‌های T از نوع CD4+ بالقوه واکنشگر به تومور و فراوان در بافت را نیز استنباط کرد: INFG با mRNA مثبت اینترفرون گاما در T کمک‌کننده فولیکولی/نوع 1 یا Th1، و TNFRSF9 با mRNA مثبت در سلول تنظیمی، یعنی عضو خانواده بزرگ گیرنده فاکتور نکروز تومور 9. این جمعیت‌های CD4+ همراه جمعیت‌های CD8+ در تومور دیده شدند و این ماژول T به اینترفرون‌های نوع 1 و عامل رشد تغییردهنده β پاسخ می‌داد. این یافته نشان‌دهنده نقش احتمالی ریزمحیط تومور در شکل دادن فنوتیپ T نفوذکننده است. سپس ویژگی‌های بالینی مانند شاخص توده بدن و ویژگی‌های سوماتیک تومور مانند بار جهشی و جهش FAT1 را که بر ترکیب سلول‌های توموری نفوذکننده اثر داشتند، شناسایی کردند.

سرانجام تحلیل ترکیب T در همه تومورها، 2 گروه اصلی را نشان داد:

• یکی دارای سلول‌های T حافظه فراوان، و
• دیگری غنی از سلول‌های T از نوع CD8+ بود.

در داده‌های خارجی، تومور غنی از T با نشانگر CD8+ با بقای بدتر و پاسخ کمتر بیماران ملانوم به مهار PD-1 یا ایمنی‌درمانی ارتباط داشت.

شکل 1: نقشه‌برداری ریزمحیط ایمنی سرطان

ستون A: پژوهش ایمنی–سرطان‌شناسی از نمونه زیستی بیمار برای فهم سازوکار ایمنی‌زیست‌شناسی تومور انسان و ساخت درمان تازه استفاده می‌کند. به‌تازگی Zheng و تیمش نقشه پَن‌سرطان سلول‌های T نفوذکننده را منتشر کرده‌اند.

ستون B: با توالی‌یابی RNA تک‌سلولی، مسیرهای حفاظت‌شده متعدد منتهی به فرسودگی نهایی CD8+، پیوند تغییر سوماتیک و ویژگی‌های ریزمحیط با جمعیت‌های خاص T، و ارتباط نفوذ بالای CD8+ فرسوده نهایی با بقای بدتر در چند سرطان را یافتند. برای ایمنی‌درمانی متناسب با وضعیت ژنتیکی و مولکولی تومور و «نمونه‌های اولیه» ایمنی اختصاصی، باید ریزمحیط روشن‌تر توصیف شود: آنتی‌ژن تومور شناسایی، اختصاصیت T هم‌نوع تعیین و مکان فضایی جمعیت‌های سلولی و انواع T نقشه‌برداری شود.

ستون C: داده‌ها باید برای توسعه روش تشخیص، نشانگر پیش‌بینی و مداخله، مانند ترکیب منطقی ایمنی‌درمانی‌ها و درمان‌های تازه اختصاصی آنتی‌ژن در بیماران سرطان، به کار روند.

ADC، کونژوگه پادتن–دارو؛ CAR، گیرنده آنتی‌ژن کایمریک؛ mAB، پادتن مونوکلونال؛ mRNA، RNA پیام‌رسان؛ TCR، گیرنده سلول T؛ Tem، سلول T حافظه مؤثر؛ Tfh، سلول T کمک‌کننده فولیکولی؛ Th1، سلول T کمک‌کننده نوع 1؛ Treg، سلول T تنظیمی؛ Trm، سلول T حافظه مقیم بافت.

این دستاورد محاسباتیِ دشوار، گامی بزرگ و نخستین برای توصیف تومورها نه‌فقط با بافت‌شناسی، بلکه با ترکیب سلول‌های ایمنی است.

در نهایت، توصیف ویژگی‌های ایمنی حفاظت‌شده یا نمونه‌های اولیه سلول ایمنی شاید به رویکردهای تازه ایمنی‌درمانی دقیق بینجامد؛ رویکردهایی که انتخاب درمان منفرد یا ترکیبیِ هدف‌گیرنده سازوکار ایمنی‌آسیب‌شناختی خاص را در هماهنگی با درمان آنتی‌ژن‌محور، به‌ویژه اپی‌توپ هدف تومور، هدایت کنند (شکل 1).

اما پر کردن فاصله میان این توصیف محاسباتی و شناسایی ویژگی‌های قابل اقدام ریزمحیط، به تأیید عملکردی تعامل‌ها و مسیرهای تمایز پیشنهادی و ادغام فنوتیپ سلول با لایه‌های اطلاعاتی بیشتر نیاز دارد.

در زیست‌شیمی، بیان RNA فقط یکی از چند عامل مؤثر بر عملکرد پروتئین است. برای اثر ضدتومور، سلول T باید آنتی‌ژن خاص تومور را بشناسد و بر تعامل‌های سرکوبگر ایمنی میان سلول‌ها غلبه کند. پس گسترش دانش عملکردی از هدف‌های اختصاصی، تعامل‌ها و جایگاه فضایی T ضدتومور برای فهم اثر زیرگروه‌ها بر سیر بیماری و ساخت ایمنی‌درمانی مؤثر حیاتی است.

چارچوب پَن‌سرطان T نفوذکننده که Zheng و تیم توصیف کردند، منبع پایه مهمی برای توصیف‌های آینده برحسب ویژگی ایمنی است. چنین تحلیل‌هایی به پژوهش پاسخ و سازوکارهای مقاومت به درمان‌های کنونی و توسعه درمان‌های تازه کمک می‌کنند.