العلاج الجيني في السرطان

يمكن اعتبار السرطان مرضًا وراثيًا على المستوى الخلوي. فتراكم الطفرات (الأضرار) في الجينات التي تضبط تكاثر الخلية وعلاقتها بالخلايا الأخرى يؤدي إلى نشوء السرطان.

هناك 3 أنواع من الجينات تؤدي دورًا حاسمًا في نشوء السرطان. وهي الجينات الورمية والجينات الكابحة للورم و النقائل الجينات الكابحةهذه هي الأنواع.

• تنشأ الجينات الورمية، من الجينات التي تضبط تكاثر الخلية في الظروف الطبيعية (protooncogenes) طفرة عندما تطرأ عليها.
• الجينات الكابحة للورم، تمنع النمو غير المضبوط للخلية. 
• الجينات الكابحة للنقائل تدير الآليات التي تمنع انتقال الخلية إلى أنسجة وأعضاء أخرى في الظروف غير الطبيعية.

تؤدي زيادة نشاط الجينات الورمية وعجز الجينات الكابحة للورم عن أداء وظائفها إلى التحول السرطاني. والهدف من العلاجات الجينية هو القضاء على الخلية السرطانية من خلال تعديل الجينات المسببة للتحول السرطاني أو إزالتها وإضافة جينات سليمة.

هل العلاج الجيني والعلاج الذي يستهدف التغير الجيني مفهومان مختلفان؟

العلاجات الجينية و العلاجات التي تستهدف التغيرات الجينية ليست الشيء نفسه!

العلاجات الجينية هي استبدال الجين أو الجينات المسببة للمرض بجينات سليمة، وتسمى تعديل الجينات (تحرير الجينات) بهذا الاسم.

أما في العلاجات التي تستهدف التغيرات الجينية، والتي نسميها الأدوية الذكية الموجهة، فلا يُستبدل الجين المتضرر؛ بل يُمنع الجين المتضرر من إنتاج منتج خلوي معيب (مستقبِل, عامل نمو مثلًا).

بينما تمتلك العلاجات الجينية القدرة على إنهاء اضطراب جيني بالكامل، لا تستطيع الأدوية الذكية التي تستهدف التغيرات الجينية إلا ضبط المرض (مثل تصغير الورم أو منع نموه).

أفضل مثالين على علاجات تحرير الجينات، وسنتناولهما بالتفصيل أدناه أيضًا، هما تقنية CRISPR/CAS9 ولقاح الفيروس الحال للأورام Talimogene المطور ضد سرطان الجلد الميلانوما الخبيثة.

من الأمثلة الجيدة للأدوية الذكية التي تستهدف التغيرات الجينية Larotrectinib الموجه ضد اندماج TRK، والذي يُعد من التطورات المهمة في مجال الأورام عام 2017. ومع ذلك، يعود تاريخ الأدوية الذكية التي تستهدف التغيرات الجينية إلى تسعينيات القرن 1990 (في سرطان الثدي، Herceptin ضد مستقبل Her2 عام 1996 FDA حصل على موافقتها).

يمكننا جمع العلاجات الجينية للسرطان تحت 6 عناوين رئيسية

1. جعل الخلايا السرطانية أكثر «حساسية» للدواء. لهذا الغرض، تُبذل محاولة لزيادة فعالية العلاجات المطبقة بواسطة الجين المرسل إلى الخلية السرطانية. وتستهدف الدراسات الحالية التغلب على مقاومة الخلايا السرطانية للعلاج الإشعاعي. وفي بحث بهذا الشأن، نُقلت جينات إلى الخلايا السرطانية بواسطة «فيروس»، وتبيّن نتيجة هذا النقل أن الخلايا السرطانية لم تعد قادرة على مقاومة العلاج الإشعاعي. ولا تزال سلامة هذا النوع من الدراسات وفعاليته قيد الاختبار.
2. تطبيق «العلاج الجيني» على الخلايا المناعية لتمكينها من مهاجمة الخلايا السرطانية بقوة أكبر. من بين الخصائص الأساسية للسرطان البالغ عددها 10 أن الخلايا السرطانية تتعلم بالنسبة للجهاز المناعي أن تصبح غير مرئية بهذه الطريقة. ولهذا الغرض، تُؤخذ خلايا الجهاز المناعي من المريض و«تُدرَّب» في المختبر بنقل بعض الجينات لتهاجم الخلية السرطانية. وتأتي الدراسات الواعدة في هذا المجال من الخلايا التائية T. والخلايا التائية من أهم أنواع الخلايا التي تؤدي دورًا نشطًا في الجهاز المناعي. وقد أُعطيت الخلايا التائية «المسلحة» بنقل الجينات إلى مريض السرطان مع توليفة من أدوية كيميائية مختلفة. ولا تزال الدراسات السريرية مستمرة، وقد لوحظ تباطؤ نمو الورم لدى معظم المرضى.
3. إزالة الآليات التي تحمي الخلايا السرطانية. عند حدوث تلف DNA في الخلايا الطبيعية، ينشط الجين الكابح للورم المسمى P53 فيوقف انقسام الخلية ويحاول إصلاح الضرر. وإذا كان تلف الخلية يتجاوز إمكانية الإصلاح، الاستماتة تزيل الخلية بموت خلوي مبرمج نسميه بهذا الاسم. ووُجد في أنواع السرطان التي تصيب الإنسان بنسبة 50 بالمئة أن p53 جينًا طرأت عليه طفرة. أي إن الخلايا السرطانية الحاملة لجين P53 الطافر لا تموت بالموت الخلوي المبرمج كما ينبغي. وقد استهدف الباحثون دفع الخلية السرطانية إلى نوع من «الانتحار» باستبدال جين p53 المعطوب في الخلايا السرطانية بجين p53 سليم. واستُخدمت فيروسات لا تدخل إلا الخلايا السرطانية بوصفها «ناقلات» لإدخال الجين السليم إلى الخلية. والأدوية المنتجة لهذا الغرض هي Gendicine المصنوع في الصين وAdvexin. ولم يحصل أي من الدواءين على موافقة إدارة الدواء الأمريكية FDA. والمشكلات الأساسية هي مهاجمة الجهاز المناعي للفيروسات وخروج الفيروسات عن السيطرة وتسببها بعدوى. وفي السنوات الأخيرة، يُستهدف إيصال الجين السليم إلى الخلية السرطانية بواسطة ناقلات غير فيروسية (قطيرات دهنية). ولا تزال الأبحاث السريرية مستمرة.
4. تعديل الفيروسات «بتقنيات جينية» لجعلها تستهدف الخلية السرطانية. كما ذكرنا في المقالات السابقة، الفيروسات الحالة للأورام كائنات تستهدف الخلية السرطانية وتقضي عليها. وقد برمج الباحثون الفيروسات لتهاجم الخلية السرطانية بتغيير معلوماتها الوراثية. وأول لقاح فيروسي حال للأورام «علاجي» صُمم في هذا السياق وحصل على موافقة FDA الشهر الماضي هو Talimogene laharparepvecهذا اللقاح. ويُستخدم لعلاج الميلانوما (سرطان الجلد) عندما تتعذر الجراحة.
5. استهداف الخلية السرطانية تحديدًا بعلاجات «طلائع الأدوية» من الجيل الجديد: في هذه العلاجات، تُعدَّل الخلايا السرطانية أولًا بجينات معينة. وتكتسب الخلايا السرطانية المعدلة القدرة على تحويل طليعة دواء تُعطى للجسم إلى جزيء مختلف. وتهدف هذه العملية إلى جعل الخلية السرطانية تدمر نفسها. ولا تؤذي طليعة الدواء الخلايا الطبيعية بأي شكل. وتوجد دراسات واعدة خصوصًا في أورام الدماغ. ففي بحث على الفئران، أُعطيت طليعة دواء (ganciclovir) بعد نقل جينات إلى الخلايا السرطانية. ولوحظ أن الخلايا السرطانية حولت هذا الدواء إلى جزيء مختلف، وأنها فقدت حيويتها نتيجة هذا التحول.
6. تقنية تحرير الجينات CRISPR/CAS9: التي ذاع اسمها في العالم كله عام 2013 تقنية تحرير الجينات crispr/cas9، اكتُشفت أثناء بحث التفاعلات بين البكتيريا والفيروسات. فعندما تهاجم الفيروسات البكتيريا، تلتصق بسطحها وتحقن DNA الخاص بها فيها. ويدخل DNA الفيروس هذا في البنية الوراثية للبكتيريا فيؤدي إلى إنتاج الفيروسات. وقد طورت البكتيريا آلية حماية ضد هذا الوضع. فعندما تتعرف البكتيريا على DNA الفيروس، cas9 تقطعه بمساعدة هذا الإنزيم. وتُسمى قطعة DNA الفيروس المقطوعة crispr بهذا الاسم. وتنقل البكتيريا هذه القطعة من DNA إلى بنيتها الوراثية، فتحتفظ بنوع من ذاكرة DNA الفيروس. وبذلك تنفذ دفاعًا أسرع عندما يهاجمها الفيروس نفسه. أي إن نظام crispr/cas9يمكن اعتباره جهاز مناعة البكتيريا. وباختصار، crispr منطقة جينية موجودة طبيعيًا في البكتيريا وتشكل مع إنزيم cas9 نظام دفاعها ضد الفيروسات. وقد صمم الباحثون نظام crispr/cas9 بحيث يمكن استخدامه في تحرير الجينات.

كما هو معروف، يتمثل السبب الأساسي للسرطان في الجينات وما يحدث فيها من تلف. ويمكن بتقنية Crispr إزالة تسلسل الجين الطافر و/أو استبدال الجينات المشفرة لبروتين معيب بجينات تشفر بروتينًا صحيحًا. وبذلك يمكن إزالة الطفرات المسببة للسرطان. كما يمكن برمجة الخلايا التائية T، وهي الخلايا المحاربة في الجهاز المناعي، بواسطة crispr لتهاجم الخلية السرطانية بصورة أكثر فعالية.

يجب التأكيد بقوة على أن الدراسات السريرية للعلاجات الجينية لا تزال مستمرة. وتحمل هذه الدراسات أملًا كبيرًا لأنها تستهدف أسباب نشوء السرطان.

-موضوع ذو صلة: دواء يستهدف التغير الجيني المسمى TRK فعال لأول مرة في سرطانات مختلفة ولدى الأطفال والبالغين معًا: Larotrectinib

جميع أخبارنا عن crispr cas9