ژن‌درمانی در سرطان

سرطان را در سطح سلولی می‌توان بیماری ژنتیکی دانست. انباشته شدن جهش‌ها (آسیب‌ها) در ژن‌هایی که تکثیر سلول و ارتباط آن با سلول‌های دیگر را کنترل می‌کنند، به پیدایش سرطان می‌انجامد.

در پیدایش سرطان 3 نوع ژن نقش حیاتی دارند. این‌ها عبارت‌اند از انکوژن‌ها، ژن‌های سرکوبگر تومور و ژن‌هایی که متاستاز را سرکوب می‌کننداز این انواع هستند.

• انکوژن‌ها، از ژن‌هایی که در شرایط طبیعی تکثیر سلول را کنترل می‌کنند (protooncogenes)، با وقوع جهش به وجود می‌آیند.
• ژن‌های سرکوبگر تومور، از رشد بی‌مهار سلول جلوگیری می‌کنند. 
• ژن‌های سرکوبگر متاستاز سازوکارهایی را اداره می‌کنند که در شرایط غیرطبیعی مانع مهاجرت سلول به بافت‌ها و اندام‌های دیگر می‌شوند.

افزایش فعالیت انکوژن‌ها و ناتوانی ژن‌های سرکوبگر تومور در انجام وظایف خود موجب سرطانی شدن می‌شود. هدف ژن‌درمانی، از بین بردن سلول سرطانی با تغییر یا حذف ژن‌های سرطان‌زا و افزودن ژن‌های سالم است.

آیا ژن‌درمانی و درمان هدف‌گیرنده تغییر ژنتیکی مفاهیم متفاوتی هستند؟

ژن‌درمانی‌ها و درمان‌های هدف‌گیرنده تغییرات ژنتیکی یک چیز نیستند!

ژن‌درمانی جایگزین کردن یک یا چند ژن عامل بیماری با ژن‌های سالم است و ویرایش ژن (gene editing) نامیده می‌شود.

اما در درمان‌های هدف‌گیرنده تغییرات ژنتیکی، که آن‌ها را داروهای هوشمند هدفمند می‌نامیم، ژن آسیب‌دیده تعویض نمی‌شود؛ بلکه از تولید محصول سلولی معیوب (گیرنده, فاکتور رشد و مانند آن) توسط ژن معیوب جلوگیری می‌شود.

در حالی که ژن‌درمانی ظرفیت رفع کامل یک اختلال ژنتیکی را دارد، داروهای هوشمند هدف‌گیرنده تغییر ژنتیکی فقط می‌توانند بیماری را کنترل کنند (مانند کوچک کردن تومور یا جلوگیری از رشد آن).

دو نمونه برتر درمان‌های ویرایش ژن، که در ادامه به‌تفصیل بررسی خواهیم کرد، روش CRISPR/CAS9 و واکسن ویروس انکولیتیک Talimogene هستند که علیه ملانوم بدخیم پوست ساخته شده است.

نمونه خوب داروهای هوشمند هدف‌گیرنده تغییرات ژنتیکی، Larotrectinib علیه همجوشی TRK است که یکی از پیشرفت‌های مهم انکولوژی در سال 2017 به شمار می‌رود. با این حال، سابقه این داروها به دهه 1990 بازمی‌گردد (در سرطان پستان، Herceptin علیه گیرنده Her2 در 1996 FDA را دریافت کرد؛ یعنی تأیید آن سازمان).

ژن‌درمانی‌های سرطان را می‌توان در 6 عنوان اصلی دسته‌بندی کرد

1. «حساس‌تر» کردن سلول‌های سرطانی به دارو. برای این هدف تلاش می‌شود با ژنی که به سلول سرطانی فرستاده می‌شود اثربخشی درمان‌های اجراشده افزایش یابد. مطالعات کنونی در پی غلبه بر مقاومت سلول‌های سرطانی به پرتودرمانی هستند. در پژوهشی در این زمینه، ژن از طریق «ویروس» به سلول‌های سرطانی منتقل شد و مشخص شد در نتیجه این انتقال، سلول‌ها دیگر نتوانستند به پرتودرمانی مقاومت نشان دهند. ایمنی و اثربخشی این نوع مطالعات همچنان در حال آزمون است.
2. اجرای «ژن‌درمانی» در سلول‌های ایمنی برای حمله قوی‌تر آن‌ها به سلول‌های سرطانی. یکی از 10 ویژگی اساسی سرطان این است که سلول‌های سرطانی یاد می‌گیرند برای دستگاه ایمنی نامرئی شوند و از این رو سلول‌های دستگاه ایمنی از بیمار گرفته می‌شوند و با انتقال برخی ژن‌ها در آزمایشگاه «آموزش» می‌بینند تا به سلول سرطانی حمله کنند. مطالعات امیدبخش این زمینه از سلول‌های T به دست آمده‌اند. سلول‌های T از مهم‌ترین انواع سلول‌ها با نقش فعال در دستگاه ایمنی هستند. سلول‌های T که با انتقال ژن «مسلح» شده‌اند، همراه ترکیبی از داروهای مختلف شیمی‌درمانی به بیمار سرطانی داده شده‌اند. مطالعات بالینی همچنان ادامه دارند و در بیشتر بیماران کند شدن رشد تومور مشاهده شده است.
3. از بین بردن سازوکارهای محافظ سلول سرطانی. اگر در سلول طبیعی آسیب DNA رخ دهد، ژن سرکوبگر تومور به نام P53 فعال می‌شود، تقسیم سلولی را متوقف می‌کند و می‌کوشد آسیب را ترمیم کند. اگر آسیب سلولی در حد غیرقابل‌ترمیم باشد، از راه آپوپتوز که مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلولی می‌نامیم، سلول حذف می‌شود. مشخص شده است در 50 درصد انواع سرطان انسان، p53 جهش می‌یابد. یعنی سلول‌های سرطانی با ژن P53 جهش‌یافته، آن‌طور که باید مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلولی را طی نمی‌کنند. پژوهشگران با جایگزین کردن ژن معیوب p53 با ژن سالم p53 در سلول‌های سرطانی، قصد داشتند به نوعی سلول را وادار به «خودکشی» کنند. برای انتقال ژن سالم به داخل سلول، ویروس‌هایی که فقط وارد سلول سرطانی می‌شوند به‌عنوان «ناقل» استفاده شدند. داروهای ساخته‌شده برای این منظور Gendicine و Advexin تولید چین هستند. هیچ‌یک از این دو دارو تأیید سازمان داروی آمریکا FDA را نگرفته‌اند. مشکلات اصلی، حمله دستگاه ایمنی به ویروس‌ها و خارج شدن ویروس‌ها از کنترل و ایجاد عفونت هستند. در سال‌های اخیر هدف، رساندن ژن سالم با ناقل‌های غیرویروسی (قطره‌های چربی) به سلول سرطانی است. پژوهش‌های بالینی همچنان ادامه دارند.
4. تغییر ویروس‌ها با «روش‌های ژنتیکی» برای هدف گرفتن سلول سرطانی. همان‌طور که در نوشته‌های پیشین گفتیم، ویروس‌های انکولیتیک جاندارانی هستند که سلول سرطانی را هدف می‌گیرند و نابود می‌کنند. پژوهشگران با تغییر اطلاعات ژنتیکی ویروس‌ها، آن‌ها را برای حمله به سلول سرطانی برنامه‌ریزی کرده‌اند. نخستین واکسن ویروس انکولیتیک «درمانی» طراحی‌شده در این چارچوب که ماه گذشته تأیید FDA را گرفت، Talimogene laharparepvecاست. برای درمان ملانوم (سرطان پوست) که جراحی آن ممکن نیست به کار می‌رود.
5. هدف گرفتن اختصاصی سلول سرطانی با نسل جدید درمان‌های «پیش‌دارو»: در این درمان‌ها ابتدا سلول‌های سرطانی با ژن‌های مشخص دست‌کاری می‌شوند. این سلول‌های دست‌کاری‌شده توانایی تبدیل پیش‌دارویی که به بدن داده می‌شود به مولکولی متفاوت پیدا می‌کنند. هدف این تبدیل، خودتخریبی سلول سرطانی است. پیش‌دارو به سلول‌های طبیعی آسیبی نمی‌زند. به‌خصوص در تومورهای مغزی مطالعات امیدبخشی وجود دارد. در پژوهشی روی موش‌ها، پس از انتقال ژن به سلول‌های سرطانی، پیش‌دارو (گانسیکلوویر) داده شد. دیده شد سلول‌های سرطانی دارو را به مولکولی دیگر تبدیل کردند و در نتیجه این تبدیل زنده‌مانی خود را از دست دادند.
6. فناوری ویرایش ژن CRISPR/CAS9: در سال 2013 در سراسر جهان شناخته شد؛ فناوری ویرایش ژن crispr/cas9هنگام بررسی تعامل باکتری‌ها و ویروس‌ها کشف شد. ویروس هنگام حمله به باکتری به سطح آن می‌چسبد و DNA خود را به داخل آن تزریق می‌کند. این DNA ویروسی وارد ساختار ژنتیکی باکتری می‌شود و موجب تولید ویروس‌ها می‌گردد. باکتری‌ها در برابر این وضعیت سازوکاری دفاعی تکامل داده‌اند. وقتی باکتری DNA ویروس را شناسایی می‌کند، با کمک آنزیم cas9 آن را می‌بُرد. این قطعه بریده‌شده DNA ویروسی crispr نامیده می‌شود. باکتری با انتقال این قطعه DNA به ساختار ژنتیکی خود، به نوعی DNA ویروس را در حافظه نگه می‌دارد. بنابراین وقتی همان ویروس حمله کند، سریع‌تر دفاع می‌کند. یعنی سامانه crispr/cas9را می‌توان مانند دستگاه ایمنی باکتری در نظر گرفت. به‌اختصار، crispr ناحیه ژنی طبیعی باکتری‌هاست که همراه آنزیم cas9 سامانه دفاعی آن‌ها در برابر ویروس را تشکیل می‌دهد. پژوهشگران سامانه crispr/cas9 را برای استفاده در ویرایش ژن طراحی کرده‌اند.

همان‌طور که می‌دانیم، علت اساسی سرطان آسیب‌هایی است که در ژن‌ها رخ می‌دهند. با روش Crispr می‌توان توالی ژن جهش‌یافته را برداشت و/یا ژن‌های رمزگذار پروتئین معیوب را با ژن‌های رمزگذار پروتئین درست تعویض کرد. بدین ترتیب جهش‌های سرطان‌زا حذف می‌شوند. همچنین می‌توان سلول‌های T، جنگجویان دستگاه ایمنی، را با crispr برنامه‌ریزی کرد تا مؤثرتر به سلول سرطانی حمله کنند.

باید تأکید کرد که مطالعات بالینی ژن‌درمانی همچنان ادامه دارند. از آنجا که علت‌های پیدایش سرطان را هدف می‌گیرد، این مطالعات بسیار امیدبخش‌اند.

-موضوع مرتبط: دارویی هدف‌گیرنده تغییر ژنتیکی TRK برای نخستین بار هم در سرطان‌های مختلف و هم در کودکان و بزرگسالان مؤثر است: Larotrectinib

همه خبرهای ما درباره crispr cas9