Xərçəngdə gen müalicəsi

Xərçəng hüceyrə səviyyəsində genetik bir xəstəlik kimi düşünülə bilər. Hüceyrənin çoxalmasını və digər hüceyrələrlə əlaqəsini idarə edən genlərdə yaranan mutasiyaların (zədələrin) toplanması xərçəngin əmələ gəlməsi ilə nəticələnir.

Xərçəngin əmələ gəlməsində mühüm rol oynayan 3 gen tipi var. Bunlar onkogenlər, şişi basqılayan genlər və metastaz ı basqılayan genlərdir.

• Onkogenlər, hüceyrənin normal şəraitdə çoxalmasını idarə edən genlərin (protooncogenes) mutasiyaya uğraması ilə yaranır.
• Şişi basqılayan genlər, hüceyrənin nəzarətsiz böyüməsinin qarşısını alır. 
• Metastazı basqılayan genlər isə hüceyrənin normal olmayan şəraitdə başqa toxuma və orqanlara miqrasiyasının qarşısını alan mexanizmləri idarə edir.

Onkogenlərin fəallığının artması və şişi basqılayan genlərin öz funksiyalarını yerinə yetirə bilməməsi xərçəngləşməyə səbəb olur. Gen müalicələrində məqsəd xərçəngləşməyə səbəb olan genləri dəyişdirmək, çıxarmaq və sağlam genlər əlavə etməklə xərçəng hüceyrəsini aradan qaldırmaqdır.

Gen müalicəsi ilə genetik dəyişikliyi hədəfləyən müalicə fərqli anlayışlardırmı?

Gen müalicələri ilə genetik dəyişiklikləri hədəfləyən müalicələr eyni şey deyil!

Gen müalicələri xəstəliyə səbəb olan bir genin və ya genlərin sağlam genlərlə əvəz edilməsidir və gen redaktəsi (gene editing) adlandırılır.

Genetik dəyişiklikləri hədəfləyən müalicələrdə isə — bunlara hədəfə yönəlmiş ağıllı dərman deyirik — zədələnmiş gen dəyişdirilmir; zədələnmiş genin zədələnmiş bir hüceyrə məhsulu (reseptor, böyümə amili kimi) istehsal etməsinin qarşısı alınır.

Gen müalicələrinin genetik pozuntunu tam aradan qaldırmaq potensialı olduğu halda, genetik dəyişiklikləri hədəfləyən ağıllı dərmanlar yalnız xəstəliyi nəzarət altına ala bilər (məsələn, şişi kiçiltmək, böyüməsinin qarşısını almaq kimi).

Gen redaktəsi müalicələrinin ən yaxşı iki nümunəsi — aşağıda da ətraflı bəhs edəcəyimiz — CRISPR/CAS9 üsulu və dəri xərçəngi bədxassəli melanomaya qarşı hazırlanmış onkolitik virus peyvəndi Talimogene-dir.

Genetik dəyişiklikləri hədəfləyən ağıllı dərmanlara yaxşı bir nümunə 2017-ci ilin onkologiya sahəsində mühüm inkişaflarından sayılan, TRK füzyonuna qarşı Larotrectinib-dir. Bununla yanaşı, genetik dəyişiklikləri hədəfləyən ağıllı dərmanların tarixi 1990-cı illərə gedib çıxır (süd vəzi xərçəngində Her2 reseptoruna qarşı Herceptin 1996-cı ildə FDA təsdiqi alıb).

Xərçəngdə gen müalicələrini 6 əsas başlıq altında qruplaşdıra bilərik

1. Xərçəng hüceyrələrini dərmana daha “həssas” etmək. Bu məqsədlə xərçəng hüceyrəsinə göndərilən genlə tətbiq olunan müalicələrin effektivliyini artırmağa çalışılır. Hazırkı tədqiqatlar xərçəng hüceyrələrinin radioterapiyaya göstərdiyi müqaviməti aradan qaldırmağa yönəlib. Bu mövzuda aparılan bir tədqiqatda xərçəng hüceyrələrinə “virus” vasitəsilə gen köçürülüb və bu köçürmə nəticəsində xərçəng hüceyrələrinin radioterapiyaya müqavimət göstərə bilmədiyi müəyyən edilib. Bu tip tədqiqatların təhlükəsizliyi və effektivliyi hələ də yoxlanılır.
2. İmmun hüceyrələrinə “gen müalicəsi” tətbiq edərək xərçəng hüceyrələrinə daha güclü hücum etmələrini təmin etmək. Xərçəngin 10 əsas xüsusiyyətindən biri xərçəng hüceyrələrinin immun sisteminə görünməz olmağı öyrənməsidir. Bu məqsədlə immun sistemi hüceyrələri xəstədən götürülür, laboratoriya şəraitində bəzi gen köçürmələri ilə “öyrədilərək” xərçəng hüceyrəsinə hücum etmələri təmin olunur. Bu sahədə ümidverici tədqiqatlar T hüceyrələri ilə bağlıdır. T hüceyrələri immun sistemində fəal rol oynayan ən mühüm hüceyrə növlərindəndir. Gen köçürülməsi ilə “silahlandırılmış” T hüceyrələri xərçəng xəstəsinə müxtəlif kimyaterapiya dərmanlarının kombinasiyası ilə verilib. Klinik tədqiqatlar hələ davam edir və xəstələrin əksəriyyətində şişlərin böyüməsində yavaşlama müşahidə olunub.
3. Xərçəng hüceyrələrini qoruyan mexanizmləri aradan qaldırmaq. Normal hüceyrələrdə DNA zədəsi yarandıqda P53 adlı şişi basqılayan gen fəallaşaraq hüceyrə bölünməsini dayandırır və zədəni təmir etməyə çalışır. Hüceyrədəki zədə təmir oluna bilməyəcək səviyyədədirsə, apopitoz dediyimiz proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümü ilə hüceyrə aradan qaldırılır. İnsanlarda yaranan xərçəng növlərinin yüzdə 50-sində p53 geninin mutasiyaya uğradığı müəyyən edilib. Yəni mutant P53 geni olan xərçəng hüceyrələri lazım olduğu kimi proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümünə məruz qalmır. Tədqiqatçılar xərçəng hüceyrələrindəki pozulmuş p53 genini sağlam p53 geni ilə əvəz edərək xərçəng hüceyrəsinin bir növ “intihar” etməsini hədəfləyiblər. Sağlam geni hüceyrənin daxilinə köçürmək üçün yalnız xərçəng hüceyrəsinə daxil ola bilən viruslardan “daşıyıcı” kimi istifadə edilib. Bu məqsədlə hazırlanmış dərmanlar Çində istehsal olunan Gendicine və Advexin adlı dərmanlardır. Hər iki dərman ABŞ Dərman İdarəsi FDA-dan təsdiq ala bilməyib. Əsas problemlər immun sisteminin viruslara hücum etməsi və virusların nəzarətdən çıxaraq infeksiyalara səbəb olmasıdır. Son illərdə qeyri-virus daşıyıcıları (yağ damcıları) ilə sağlam genin xərçəng hüceyrəsinə çatdırılması hədəflənir. Klinik tədqiqatlar hələ davam edir.
4. Virusların “genetik üsullarla” dəyişdirilərək xərçəng hüceyrəsini hədəfləyəcək hala gətirilməsi. Əvvəlki yazılarda bəhs etdiyimiz kimi, onkolitik viruslar xərçəng hüceyrəsini hədəfləyən və məhv edən orqanizmlərdir. Tədqiqatçılar virusların genetik məlumatını dəyişdirərək onları xərçəng hüceyrəsinə hücum edəcək şəkildə proqramlaşdırıblar. Bu çərçivədə hazırlanmış və keçən ay FDA təsdiqi almış ilk “müalicəedici” onkolitik virus peyvəndi Talimogene laharparepvec-dir. Cərrahi müdaxilənin mümkün olmadığı melanoma (dəri xərçəngi) müalicəsində istifadə edilir.
5. Yeni nəsil “ön dərman” müalicələri ilə xüsusi olaraq xərçəng hüceyrəsini hədəfləmək: Bu müalicələrdə əvvəlcə xərçəng hüceyrələri müəyyən genlərlə manipulyasiya edilir. Manipulyasiya edilmiş xərçəng hüceyrələri bədənə verilən ön dərmanı fərqli molekula çevirmək qabiliyyəti qazanır. Bu çevrilmə nəticəsində xərçəng hüceyrəsinin özünü məhv etməsi məqsədi güdülür. Ön dərman normal hüceyrələrə heç bir zərər vermir. Xüsusilə beyin şişlərində ümidverici tədqiqatlar var. Siçanlar üzərində aparılan bir tədqiqatda xərçəng hüceyrələrinə gen köçürüldükdən sonra ön dərman (ganciclovir) verilib. Xərçəng hüceyrələrinin bu dərmanı fərqli molekula çevirdiyi və bu çevrilmə nəticəsində canlılıqlarını itirdiyi görülüb.
6. CRISPR/CAS9 gen redaktəsi texnologiyası: 2013-cü ildə bütün dünyada tanınan crispr/cas9 gen redaktəsi texnologiyası, bakteriyalarla viruslar arasındakı qarşılıqlı əlaqələr araşdırılarkən kəşf edilib. Viruslar bakteriyalara hücum edərkən bakteriyanın səthinə yapışır və ona öz DNA-sını yeridir. Bu virus DNA-sı bakteriyanın genetik quruluşuna daxil olaraq virusların istehsalına səbəb olur. Bakteriyalar bu vəziyyətə qarşı qorunma mexanizmi inkişaf etdiriblər. Bakteriya virus DNA-sını tanıdıqda onu cas9 fermentinin köməyi ilə kəsir. Kəsilmiş bu virus DNA fraqmenti crispr adlandırılır. Bakteriya bu DNA fraqmentini öz genetik quruluşuna köçürərək bir növ virus DNA-sını yaddaşında saxlayır. Beləliklə, eyni virus bakteriyaya hücum etdikdə virusa qarşı daha sürətli müdafiə göstərir. Yəni crispr/cas9 sistemini bakteriyanın immun sistemi kimi düşünə bilərik. Qısaca, crispr bakteriyalarda təbii şəkildə olan və cas9 fermenti ilə birlikdə bakteriyaların viruslara qarşı müdafiə sistemini təşkil edən gen sahəsidir. Tədqiqatçılar crispr/cas9 sistemini gen redaktəsində istifadə edilə biləcək şəkildə hazırlayıblar.

Məlum olduğu kimi, xərçəngin əsas səbəbi genlərdə yaranan zədələrdir. Crispr üsulu ilə mutasiyaya uğramış gen ardıcıllığı çıxarıla və/və ya səhv zülal kodlayan genlər düzgün zülal kodlayan genlərlə əvəz edilə bilər. Beləliklə, xərçəng yaradan mutasiyalar aradan qaldırıla bilər. Eyni zamanda immun sisteminin döyüşçü hüceyrələri olan T hüceyrələri crispr ilə proqramlaşdırılaraq xərçəng hüceyrəsinə daha effektiv hücum etmələri təmin edilə bilər.

Xüsusi vurğulamaq lazımdır ki, gen müalicələrinin klinik tədqiqatları hələ davam edir. Xərçəngin yaranma səbəblərini hədəflədiyinə görə bu tədqiqatlar böyük ümid vəd edir.

-Əlaqəli mövzu: TRK adlı genetik dəyişikliyi hədəfləyən dərman ilk dəfə həm müxtəlif xərçənglərdə, həm də uşaqlarda və böyüklərdə effektivdir: Larotrectinib

Bütün crispr cas9 xəbərlərimiz