Генная терапия рака

На клеточном уровне рак можно считать генетическим заболеванием. Накопление мутаций (повреждений) генов, контролирующих размножение и отношения с другими клетками, приводит к раку.

Критическую роль играют 3 типа генов: онкогены, гены-супрессоры опухолей и метастазы подавляющие геныкак третий тип.

• Онкогены, из контролирующих нормальное размножение генов (протоонкогенов) мутацией образуются.
• Гены-супрессоры опухолей, предотвращают бесконтрольный рост. 
• Гены-супрессоры метастазов управляют механизмами, предотвращающими миграцию в другие ткани и органы в ненормальных условиях.

Рост активности онкогенов и утрата функций супрессоров вызывают рак. Цель генной терапии — уничтожить раковую клетку, изменяя или удаляя вызывающие рак гены и добавляя здоровые.

Различаются ли генная терапия и лечение, направленное на генетическое изменение?

Генная терапия и лечение генетических изменений — не одно и то же!

Генная терапия заменяет вызывающий болезнь ген или гены здоровыми; ее называют редактированием генов (gene editing).

При лечении генетических изменений, называемом таргетными «умными» препаратами , поврежденный ген не заменяют, а препятствуют производству поврежденного клеточного продукта (рецептора, фактора роста и подобного) поврежденным геном.

Генная терапия потенциально полностью устраняет генетический дефект, а таргетные препараты лишь контролируют болезнь — уменьшают опухоль, препятствуют росту.

Два лучших примера редактирования, подробнее ниже, — CRISPR/CAS9 и созданная против меланомы онколитическая вирусная вакцина Talimogene.

Пример таргетного препарата — ларотректиниб против слияния TRK, одно из важных событий онкологии 2017 года. История таких препаратов восходит к 1990-м (при раке молочной железы Herceptin против рецептора Her2 в 1996 году FDA одобрило его).

Генную терапию рака можно объединить в 6 направлений

1. Сделать раковые клетки чувствительнее к лекарству. Ген, доставленный в клетку, должен повышать эффективность лечения. Современные работы направлены на преодоление устойчивости к облучению. В одной работе гены перенесли вирусом; клетки после этого не могли сопротивляться радиотерапии. Безопасность и эффективность еще проверяются.
2. Генная терапия иммунных клеток для более сильной атаки на рак. Один из 10 признаков рака — обучение клеток тому, чтобы иммунной системе оставаться невидимыми как приобретенное свойство. Иммунные клетки забирают у пациента и в лаборатории «обучают» переносом генов атаковать рак. Обнадеживают T-клетки, важнейшие активные клетки иммунитета. «Вооруженные» переносом генов клетки вводили с комбинациями химиопрепаратов. Испытания продолжаются, у большинства наблюдали замедление роста опухоли.
3. Устранить защитные механизмы раковых клеток. При повреждении ДНК нормальной клетки супрессор P53 активируется, останавливает деление и пытается исправить дефект. При непоправимом повреждении апоптозом — программной гибелью — клетку удаляют. В 50 процентах раков человека ген p53 мутирован. Клетки с мутантным P53 не погибают программно должным образом. Исследователи заменяли поврежденный p53 здоровым p53, стремясь к «самоубийству» клетки. Носителями служили вирусы, входящие только в раковые клетки. Созданы китайские Gendicine и Advexin; оба не получили одобрения FDA. Проблемы — атака иммунитета на вирусы и выход их из-под контроля с инфекциями. Сейчас здоровый ген доставляют невирусными носителями — жировыми каплями. Испытания продолжаются.
4. Генетически изменить вирусы для нацеливания на рак. Как писали ранее, онколитические вирусы нацеливаются на рак и уничтожают его. Изменив генетическую информацию, их программируют атаковать клетку. Первая такая лечебная вакцина, одобренная FDA в прошлом месяце, — Talimogene laharparepvecдля меланомы кожи, когда операция невозможна.
5. Специфично воздействовать на рак новыми пролекарствами: Сначала клетки изменяют определенными генами. Тогда они получают способность введенное в организм пролекарство превращать в другую молекулу и тем самым уничтожать себя. Нормальным клеткам пролекарство не вредит. Особенно перспективны работы по опухолям мозга. В опыте мышам после переноса генов в раковые клетки дали ганцикловир; клетки превращали его в другую молекулу и теряли жизнеспособность.
6. Редактирование генов CRISPR/CAS9: Ставшая известной миру в 2013 году технология редактирования crispr/cas9найдена при изучении вирусов и бактерий. Вирус прикрепляется и вводит ДНК в бактерию, где она встраивается и запускает производство вирусов. Бактерии развили защиту: обнаруженную вирусную ДНК ферментом cas9 разрезают. Вырезанный фрагмент называют crispr . Включая его в собственную генетику, бактерия словно помнит вирус и при повторном нападении быстрее защищается. То есть система crispr/cas9подобна иммунитету бактерии. Crispr — природный участок генов, вместе с cas9 составляющий защиту от вирусов. Ученые приспособили crispr/cas9 к редактированию генов.

Как известно, основная причина рака — в генах повреждения. Crispr позволяет удалить мутантную последовательность и/или заменить гены ошибочных белков генами правильных. Так можно устранить канцерогенные мутации. Можно также программировать T-клетки, воинов иммунитета, для более эффективной атаки.

Клинические исследования генной терапии продолжаются. Воздействие на причины рака дает большую надежду.

-Связанная тема: Ларотректиниб против изменения TRK впервые эффективен при разных раках и у детей и взрослых

Все наши новости crispr cas9