Gentherapie bei Krebs

Krebs kann auf zellulärer Ebene als genetische Erkrankung betrachtet werden. Die Anhäufung von Mutationen, also Schäden, in Genen, die Zellvermehrung und Beziehungen zu anderen Zellen kontrollieren, führt zur Krebsentstehung.

Bei der Krebsentstehung spielen 3 Gentypen eine entscheidende Rolle. Dies sind Onkogene, Tumorsuppressorgene und Metastasen- Suppressorgene.

• Onkogene entstehen, wenn Gene, die unter normalen Bedingungen die Zellvermehrung kontrollieren (Protoonkogene), eine Mutation erleiden.
• Tumorsuppressorgene verhindern unkontrolliertes Zellwachstum. 
• Metastasensuppressorgene steuern dagegen Mechanismen, die verhindern, dass die Zelle unter abnormen Bedingungen in andere Gewebe und Organe wandert.

Eine erhöhte Aktivität von Onkogenen und ein Funktionsverlust von Tumorsuppressorgenen führen zur Krebsentstehung. Gentherapien sollen Krebszellen beseitigen, indem krebsverursachende Gene verändert oder entfernt und gesunde Gene hinzugefügt werden.

Sind Gentherapie und gegen genetische Veränderungen gerichtete Behandlung unterschiedliche Begriffe?

Gentherapien und gegen genetische Veränderungen gerichtete Therapien sind nicht dasselbe!

Gentherapie bedeutet, ein krankheitsverursachendes Gen oder mehrere solche Gene durch gesunde Gene zu ersetzen. Dies wird als Geneditierung (gene editing) bezeichnet.

Bei Therapien gegen genetische Veränderungen, die wir als zielgerichtete intelligente Medikamente bezeichnen, wird das geschädigte Gen nicht ersetzt. Stattdessen wird verhindert, dass es ein fehlerhaftes Zellprodukt wie einenRezeptor, Wachstumsfaktor oder ähnliche Produkte herstellt.

Während Gentherapien das Potenzial haben, einen genetischen Defekt vollständig zu beseitigen, können zielgerichtete Medikamente gegen genetische Veränderungen die Erkrankung lediglich kontrollieren, beispielsweise den Tumor verkleinern oder sein Wachstum verhindern.

Zwei besonders gute Beispiele für Geneditierungstherapien, auf die wir unten näher eingehen, sind die CRISPR/CAS9-Technik und der gegen das maligne Melanom der Haut entwickelte onkolytische Virusimpfstoff Talimogene.

Ein gutes Beispiel für zielgerichtete Medikamente gegen genetische Veränderungen ist Larotrectinib gegen TRK-Fusionen, eine der bedeutenden onkologischen Entwicklungen des Jahres 2017. Die Geschichte solcher Medikamente reicht jedoch bis in die 1990er-Jahre zurück: Bei Brustkrebs erhielt Herceptin gegen den Her2-Rezeptor 1996 die FDA- Zulassung).

Gentherapien bei Krebs lassen sich in 6 Hauptgruppen einteilen

1. Krebszellen gegenüber Medikamenten „empfindlicher“ machen. Hierzu soll ein in die Krebszelle eingeschleustes Gen die Wirksamkeit der angewendeten Behandlungen erhöhen. Aktuelle Studien richten sich darauf, die Strahlentherapieresistenz von Krebszellen zu überwinden. In einer Untersuchung wurden Gene mithilfe eines Virus in Krebszellen übertragen. Anschließend konnten die Krebszellen keine Resistenz gegen die Strahlentherapie mehr zeigen. Sicherheit und Wirksamkeit solcher Ansätze werden weiterhin geprüft.
2. Immunzellen durch Gentherapie zu stärkeren Angriffen auf Krebszellen befähigen. Eine der 10 grundlegenden Krebseigenschaften ist, dass Krebszellen lernen, für das Immunsystem unsichtbar zu werden . Dafür werden Immunzellen dem Patienten entnommen und im Labor durch Genübertragungen „geschult“, Krebszellen anzugreifen. Vielversprechende Arbeiten auf diesem Gebiet betreffen T-Zellen, eine der wichtigsten aktiv am Immunsystem beteiligten Zellarten. Durch Gentransfer „bewaffnete“ T-Zellen wurden Krebspatienten zusammen mit Kombinationen verschiedener Chemotherapeutika gegeben. Klinische Studien laufen weiter; bei den meisten Patienten wurde eine Verlangsamung des Tumorwachstums beobachtet.
3. Die Mechanismen beseitigen, die Krebszellen schützen. Bei DNA-Schäden in normalen Zellen wird das Tumorsuppressorgen P53 aktiviert, stoppt die Zellteilung und versucht, den Schaden zu reparieren. Ist der Schaden nicht mehr reparierbar, erfolgt die Apoptose als programmierter Zelltod, durch den die Zelle beseitigt wird. Bei 50 Prozent der beim Menschen auftretenden Krebsarten wurde festgestellt, dass das p53- Gen mutiert ist. Krebszellen mit einem mutierten P53-Gen durchlaufen also nicht den vorgesehenen programmierten Zelltod. Forscher wollten durch Austausch des defekten p53-Gens gegen ein gesundes p53-Gen eine Art „Selbstmord“ der Krebszelle auslösen. Für den Transport des gesunden Gens in die Zelle wurden Viren als Träger verwendet, die ausschließlich in Krebszellen eindringen können. Dafür wurden die in China produzierten Medikamente Gendicine und Advexin entwickelt. Beide erhielten keine Zulassung der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA. Hauptprobleme sind Angriffe des Immunsystems auf die Viren sowie außer Kontrolle geratene Viren, die Infektionen verursachen. In den letzten Jahren sollen nichtvirale Träger wie Fetttröpfchen das gesunde Gen zur Krebszelle bringen. Klinische Untersuchungen laufen weiter.
4. Viren gentechnisch so verändern, dass sie Krebszellen angreifen. Wie in früheren Beiträgen beschrieben, sind onkolytische Viren Organismen, die Krebszellen gezielt angreifen und zerstören. Forscher veränderten die Erbinformation von Viren und programmierten sie für den Angriff auf Krebszellen. Der erste hierfür entwickelte „therapeutische“ onkolytische Virusimpfstoff, der im vergangenen Monat die FDA-Zulassung erhielt, ist Talimogene laharparepvec. Er wird bei Melanom, einer Hautkrebsart, eingesetzt, wenn eine Operation nicht möglich ist.
5. Mit Prodrug-Therapien der neuen Generation gezielt Krebszellen angreifen: Bei diesen Therapien werden Krebszellen zunächst mit bestimmten Genen verändert. Dadurch erhalten sie die Fähigkeit, ein dem Körper verabreichtes Prodrug, also eine Arzneimittelvorstufe, in ein anderes Molekül umzuwandeln. Diese Umwandlung soll bewirken, dass sich die Krebszelle selbst zerstört. Das Prodrug schädigt normale Zellen nicht. Besonders bei Hirntumoren gibt es vielversprechende Studien. In einer Untersuchung an Mäusen wurde nach einem Gentransfer in Krebszellen das Prodrug Ganciclovir verabreicht. Die Krebszellen wandelten es in ein anderes Molekül um und verloren infolge dieser Umwandlung ihre Lebensfähigkeit.
6. CRISPR/CAS9-Technologie zur Geneditierung: Die im Jahr 2013 weltweit bekannt gewordene CRISPR/CAS9-Technologie zur Geneditierungwurde bei der Untersuchung von Wechselwirkungen zwischen Bakterien und Viren entdeckt. Beim Angriff auf Bakterien heften sich Viren an deren Oberfläche und injizieren ihre DNA. Diese Virus-DNA wird in das bakterielle Erbgut aufgenommen und führt zur Produktion von Viren. Bakterien entwickelten dagegen einen Schutzmechanismus. Erkennt das Bakterium Virus-DNA, schneidet es sie mithilfe des cas9- Enzyms. Das herausgeschnittene Virus-DNA-Stück wird als crispr bezeichnet. Das Bakterium nimmt dieses DNA-Stück in sein eigenes Erbgut auf und speichert damit gewissermaßen die Virus-DNA. Greift dasselbe Virus erneut an, erfolgt die Abwehr schneller. Das crispr/cas9-Systemkann daher als Immunsystem des Bakteriums verstanden werden. Zusammengefasst ist crispr ein natürlich in Bakterien vorkommender Genbereich, der zusammen mit dem cas9-Enzym das Abwehrsystem gegen Viren bildet. Forscher gestalteten das crispr/cas9-System so, dass es zur Geneditierung eingesetzt werden kann.

Bekanntlich liegt die grundlegende Krebsursache in Schäden an Genen . Mit der Crispr-Technik kann eine mutierte Gensequenz entfernt und/oder ein Gen, das ein fehlerhaftes Protein kodiert, durch ein Gen für das richtige Protein ersetzt werden. So können krebsverursachende Mutationen beseitigt werden. Zugleich lassen sich T-Zellen, die Kampfzellen des Immunsystems, mit Crispr programmieren, damit sie Krebszellen wirksamer angreifen.

Es muss betont werden, dass klinische Studien zu Gentherapien weiterlaufen. Da sie an den Ursachen der Krebsentstehung ansetzen, sind diese Arbeiten äußerst vielversprechend.

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