გენური თერაპია კიბოში

კიბო უჯრედულ დონეზე გენეტიკურ დაავადებად შეიძლება მივიჩნიოთ. უჯრედის გამრავლებასა და სხვა უჯრედებთან კავშირს მაკონტროლებელ გენებში მუტაციების, ანუ დაზიანებების დაგროვება კიბოს წარმოქმნით მთავრდება.

კიბოს განვითარებაში კრიტიკული როლის მქონე 3 ტიპის გენი არსებობს. ესენია ონკოგენები, სიმსივნის დამთრგუნველი გენები და მეტასტაზის დამთრგუნველი გენები .

• ონკოგენები, ნორმალურ პირობებში უჯრედის გამრავლების მაკონტროლებელი გენების (protooncogenes) მუტაციით წარმოიქმნება.
• სიმსივნის დამთრგუნველი გენები, უჯრედის უკონტროლო ზრდას აფერხებს. 
• მეტასტაზის დამთრგუნველი გენები კი მართავს მექანიზმებს, რომლებიც უჯრედის არანორმალურ პირობებში სხვა ქსოვილსა და ორგანოში გადასვლას აფერხებს.

ონკოგენების აქტივობის ზრდა და დამთრგუნველი გენების ფუნქციის შეუსრულებლობა კიბოს იწვევს. გენური თერაპიის მიზანია გამომწვევი გენების შეცვლითა თუ ამოღებით და ჯანმრთელი გენების დამატებით კიბოს უჯრედის განადგურება.

განსხვავდება გენური თერაპია და გენეტიკურ ცვლილებაზე მიმართული მკურნალობა?

გენური თერაპია და გენეტიკურ ცვლილებებზე მიმართული მკურნალობა ერთი და იგივე არ არის!

გენური თერაპია დაავადების გამომწვევი გენის ან გენების ჯანმრთელით ჩანაცვლებაა და გენების რედაქტირება (gene editing) ეწოდება.

გენეტიკურ ცვლილებებზე მიმართული მკურნალობისას — მათ მიზნობრივ ჭკვიან წამლებს ვუწოდებთ — დაზიანებული გენი არ იცვლება; ფერხდება მის მიერ დაზიანებული უჯრედული პროდუქტის (რეცეპტორის, ზრდის ფაქტორის მსგავსის) წარმოება.

გენურ თერაპიას გენეტიკური დარღვევის სრულად აღმოფხვრის პოტენციალი აქვს, გენეტიკურ ცვლილებაზე მიმართული ჭკვიანი წამალი კი მხოლოდ კონტროლს ახერხებს, მაგალითად სიმსივნის შემცირებას ან ზრდის შეჩერებას.

გენების რედაქტირების ორი საუკეთესო მაგალითია ქვემოთ დეტალურად განხილული CRISPR/CAS9 და კანის ავთვისებიანი მელანომისთვის შექმნილი ონკოლიზური ვირუსის ვაქცინა Talimogene.

გენეტიკურ ცვლილებაზე მიმართული ჭკვიანი წამლის კარგი მაგალითია TRK შერწყმის საწინააღმდეგო Larotrectinib, რომელიც 2017 წლის მნიშვნელოვან ონკოლოგიურ განვითარებად ითვლება. თუმცა ამ წამლების ისტორია 1990-იან წლებს უკავშირდება (ძუძუს კიბოში Her2 რეცეპტორის საწინააღმდეგო Herceptin-მა 1996 წელს FDA -ს დამტკიცება მიიღო).

კიბოში გენური თერაპიები 6 ძირითად მიმართულებად შეგვიძლია დავაჯგუფოთ

1. კიბოს უჯრედების წამლისადმი უფრო „მგრძნობიარედ“ ქცევა. უჯრედში გაგზავნილი გენით ცდილობენ მკურნალობის ეფექტიანობის გაზრდას. მიმდინარე კვლევები რადიოთერაპიისადმი რეზისტენტობის დაძლევას ემსახურება. ერთ კვლევაში კიბოს უჯრედებს ვირუსის საშუალებით გენი გადაეცა და ამის შედეგად დასხივებას ვეღარ გაუწიეს წინააღმდეგობა. ასეთი კვლევების უსაფრთხოება და ეფექტიანობა კვლავ მოწმდება.
2. იმუნურ უჯრედებზე „გენური თერაპიით“ კიბოზე უფრო ძლიერი შეტევის უზრუნველყოფა. კიბოს 10 ძირითადი თვისებიდან ერთ-ერთია მისი უჯრედების მიერ იმუნური სისტემისთვის უხილავობის სწავლა. ამისთვის იმუნურ უჯრედებს პაციენტიდან იღებენ და ლაბორატორიაში გენური გადაცემით „ასწავლიან“ კიბოზე შეტევას. იმედისმომცემი კვლევები T უჯრედებიდან მოდის, რომლებიც იმუნური სისტემის უმნიშვნელოვანესი აქტიური უჯრედებია. გენური გადაცემით „შეიარაღებული“ T უჯრედები პაციენტებს ქიმიოთერაპიის სხვადასხვა კომბინაციასთან ერთად მიეცა. კვლევები გრძელდება და უმეტესობაში სიმსივნის ზრდა შენელდა.
3. კიბოს უჯრედის დამცავი მექანიზმების მოცილება. ნორმალურ უჯრედში DNA-ს დაზიანებისას აქტიურდება P53 სიმსივნის დამთრგუნველი გენი, აჩერებს გაყოფას და აღდგენას ცდილობს. თუ დაზიანება აღუდგენელია, აპოპტოზით წოდებული პროგრამირებული სიკვდილით უჯრედი ნადგურდება. ადამიანის კიბოს სახეობების 50 პროცენტში p53 გენის მუტაცია აღმოაჩინეს. მუტანტური P53-ის მქონე კიბოს უჯრედები საჭიროებისამებრ პროგრამირებულად არ კვდება. მეცნიერებმა დაზიანებული p53 ჯანმრთელი p53-ით ჩაანაცვლეს უჯრედის ერთგვარი „თვითმკვლელობისთვის“. ჯანმრთელი გენის შიგნით გადასატანად მხოლოდ სიმსივნურ უჯრედში შემსვლელი ვირუსები მატარებლებად გამოიყენეს. ამ მიზნით შექმნილი წამლებია ჩინური Gendicine და Advexin. ორივემ ამერიკის FDA-ს დამტკიცება ვერ მიიღო. მთავარი პრობლემებია იმუნური სისტემის ვირუსებზე შეტევა და ვირუსების კონტროლიდან გამოსვლით ინფექცია. ბოლო წლებში მიზანია ჯანმრთელი გენის მიწოდება არავირუსული მატარებლით, ცხიმის წვეთებით. კლინიკური კვლევები გრძელდება.
4. ვირუსების გენეტიკური ტექნიკით შეცვლა კიბოს უჯრედის მიზანში ამოსაღებად. როგორც წინა სტატიებში ვთქვით, ონკოლიზური ვირუსები კიბოს უჯრედზე მიმართული და მისი გამანადგურებელი ორგანიზმებია. მეცნიერებმა ვირუსული გენეტიკური ინფორმაცია შეცვალეს და კიბოზე შეტევისთვის დააპროგრამეს. ამ გზით შექმნილი, გასულ თვეში FDA-ს მიერ დამტკიცებული პირველი „სამკურნალო“ ონკოლიზური ვირუსის ვაქცინაა Talimogene laharparepvec . გამოიყენება ქირურგიულად ამოუკვეთავი მელანომის, კანის კიბოს სამკურნალოდ.
5. ახალი თაობის პროწამლებით კონკრეტულად კიბოს უჯრედზე დამიზნება: ჯერ კიბოს უჯრედები გარკვეული გენებით მანიპულირდება. მათ სხეულში შეყვანილი პროწამლის სხვა მოლეკულად გარდაქმნის უნარი ეძლევა. ამ გარდაქმნით უჯრედის თვითგანადგურებაა მიზანი. პროწამალი ნორმალურ უჯრედებს არ აზიანებს. განსაკუთრებით იმედისმომცემია ტვინის სიმსივნეების კვლევები. თაგვებზე კიბოს უჯრედებში გენის გადატანის შემდეგ პროწამალი ganciclovir მისცეს. უჯრედებმა იგი სხვა მოლეკულად გარდაქმნეს და სიცოცხლისუნარიანობა დაკარგეს.
6. CRISPR/CAS9 გენების რედაქტირების ტექნოლოგია: 2013 წელს მსოფლიოში ცნობილი crispr/cas9 გენების რედაქტირების ტექნოლოგია, ბაქტერიებსა და ვირუსებს შორის ურთიერთობის კვლევისას აღმოაჩინეს. შეტევისას ვირუსი ბაქტერიის ზედაპირს ეკვრის და საკუთარ DNA-ს შეჰყავს. იგი ბაქტერიის გენეტიკურ აგებულებაში შედის და ვირუსების წარმოქმნას იწვევს. ბაქტერიებმა ამისგან დაცვა შეიმუშავეს: ვირუსულ DNA-ს ამოცნობისას cas9 ფერმენტის დახმარებით ჭრის. მოჭრილ ვირუსულ DNA-ს ნაწილს crispr ეწოდება. ბაქტერია ამ ნაწილს საკუთარ გენეტიკურ აგებულებაში გადაიტანს და ერთგვარად მეხსიერებაში ინახავს. იგივე ვირუსის შეტევისას დაცვა უფრო სწრაფია. ანუ crispr/cas9 სისტემაბაქტერიის იმუნურ სისტემად შეიძლება წარმოვიდგინოთ. მოკლედ, crispr ბუნებრივი გენური უბანია, რომელიც cas9 ფერმენტთან ერთად ვირუსებისგან ბაქტერიულ დაცვას ქმნის. მეცნიერებმა crispr/cas9 გენების რედაქტირებისთვის გამოსაყენებლად მოაწყვეს.

როგორც ცნობილია, კიბოს ძირითადი მიზეზია გენებში წარმოქმნილი დაზიანებები. Crispr-ით მუტირებული თანმიმდევრობა შეიძლება ამოიკვეთოს და/ან არასწორი ცილის მაკოდირებელი გენები სწორის მაკოდირებლებით შეიცვალოს. ამგვარად კიბოს გამომწვევი მუტაციები შეიძლება გაქრეს. ასევე იმუნური მებრძოლი T უჯრედები crispr-ით შეიძლება დაპროგრამდეს უფრო ეფექტიანი შეტევისთვის.

ხაზგასმით უნდა ითქვას, რომ გენური თერაპიების კლინიკური კვლევები გრძელდება. რადგან ისინი კიბოს წარმოშობის მიზეზებს უმიზნებს, დიდ იმედს იძლევა.

-დაკავშირებული თემა: TRK გენეტიკურ ცვლილებაზე მიმართული წამალი პირველად ეფექტიანია როგორც სხვადასხვა კიბოში, ისე ბავშვებსა და ზრდასრულებში: Larotrectinib

ყველა ჩვენი crispr cas9 სიახლე