Terapia genică în cancer

La nivel celular, cancerul poate fi considerat o boală genetică. Acumularea mutațiilor, adică a leziunilor, în genele care controlează multiplicarea celulei și relația ei cu alte celule duce la apariția cancerului.

Există 3 tipuri de gene cu rol esențial în apariția cancerului: oncogenele, genele supresoare tumorale și genele supresoare ale metastazelor, care împiedică răspândirea,acestea fiind categoriile menționate.

• Oncogenele apar atunci când genele care controlează multiplicarea celulei în condiții normale, protooncogenele (protooncogenes), suferă mutații, devenind astfel modificate.
• Genele supresoare tumorale împiedică creșterea necontrolată a celulei. 
• Genele supresoare ale metastazelor controlează mecanismele care împiedică migrarea celulei în alte țesuturi și organe în condiții anormale.

Creșterea activității oncogenelor și incapacitatea genelor supresoare tumorale de a-și îndeplini funcțiile determină transformarea canceroasă. Terapia genică urmărește eliminarea celulei canceroase prin modificarea sau îndepărtarea genelor care provoacă boala și introducerea unor gene sănătoase.

Terapia genică și tratamentul care vizează modificările genetice sunt concepte diferite?

Terapiile genice și tratamentele care vizează modificările genetice nu sunt același lucru!

Terapiile genice înlocuiesc una sau mai multe gene care provoacă o boală cu gene sănătoase; procesul se numește editare genetică (gene editing).

În tratamentele care vizează modificările genetice, numite și tratamente țintite cu medicamente inteligente, gena defectă nu este înlocuită; este împiedicată producerea de către aceasta a unui produs celular defect, precum unreceptor, factor de creștere sau alte produse asemănătoare.

În timp ce terapiile genice au potențialul de a elimina complet o anomalie genetică, medicamentele inteligente care vizează modificările genetice pot doar controla boala, de exemplu prin micșorarea tumorii sau împiedicarea creșterii ei.

Cele mai bune două exemple de terapii de editare genetică, pe care le vom prezenta mai jos în detaliu, sunt tehnica CRISPR/CAS9 și vaccinul cu virus oncolitic Talimogene, dezvoltat împotriva melanomului malign, un cancer de piele.

Un bun exemplu de medicament inteligent care vizează modificările genetice este larotrectinibul, îndreptat împotriva fuziunii TRK și considerat unul dintre progresele importante ale oncologiei din 2017. Istoria medicamentelor inteligente care vizează modificările genetice datează însă din anii 1990; în cancerul de sân, Herceptin, îndreptat împotriva receptorului Her2, a primit în 1996 FDA aprobarea acestei autorități.

Putem grupa terapiile genice în cancer în 6 categorii principale

1. Creșterea sensibilității celulelor canceroase la medicamente. În acest scop se încearcă sporirea eficacității tratamentelor prin introducerea unei gene în celula canceroasă. Studiile actuale urmăresc depășirea rezistenței celulelor canceroase la radioterapie. Într-o cercetare, genele au fost transferate în celulele canceroase prin intermediul unui virus, iar după transfer s-a constatat că celulele nu mai puteau manifesta rezistență la radioterapie. Siguranța și eficacitatea acestor abordări sunt încă testate.
2. Aplicarea terapiei genice celulelor imunitare pentru ca acestea să atace mai puternic celulele canceroase. Una dintre cele 10 caracteristici fundamentale ale cancerului este capacitatea celulelor canceroase de a învăța să fie invizibile pentru sistemul imunitar. În acest scop, celulele imunitare sunt prelevate de la pacient și «instruite» în laborator prin transferuri genetice pentru a ataca celulele canceroase. Rezultate promițătoare provin din studiile asupra celulelor T, unele dintre cele mai importante celule cu rol activ în sistemul imunitar. Celulele T «înarmate» prin transfer genetic au fost administrate pacientului cu cancer împreună cu o combinație de chimioterapice diferite. Studiile clinice continuă, iar la majoritatea pacienților s-a observat încetinirea creșterii tumorii.
3. Eliminarea mecanismelor care protejează celulele canceroase. În celulele normale, când apar leziuni DNA, gena supresoare tumorală P53 se activează, oprește diviziunea celulară și încearcă repararea leziunii. Dacă deteriorarea nu mai poate fi reparată, apoptoza, moartea celulară programată, elimină celula. În 50 la sută dintre tipurile de cancer uman s-a constatat că p53 este o genă care a suferit mutații. Cu alte cuvinte, celulele canceroase cu gena P53 mutantă nu trec prin moarte celulară programată așa cum ar trebui. Cercetătorii au urmărit să determine un fel de «sinucidere» a celulei canceroase prin înlocuirea genei p53 defecte cu o genă p53 sănătoasă. Pentru introducerea genei sănătoase în celulă au fost folosiți ca vectori viruși care pot pătrunde doar în celulele canceroase. Medicamentele realizate în acest scop sunt Gendicine, produs în China, și Advexin. Niciunul nu a primit aprobarea FDA, autoritatea americană pentru medicamente. Problemele principale sunt atacarea virușilor de către sistemul imunitar și posibilitatea ca virușii să scape de sub control și să provoace infecții. În ultimii ani se urmărește transportarea genei sănătoase în celula canceroasă prin vectori nonvirali, picături lipidice. Cercetările clinice continuă.
4. Modificarea virușilor prin tehnici genetice pentru a ținti celula canceroasă. După cum am explicat în articolele anterioare, virușii oncolitici sunt organisme care țintesc și distrug celulele canceroase. Cercetătorii au modificat informația genetică a virușilor, programându-i să atace celulele canceroase. Primul vaccin oncolitic «terapeutic» proiectat în acest context, aprobat luna trecută de FDA, este Talimogene laharparepvec,utilizat în tratamentul melanomului, cancerul de piele, când intervenția chirurgicală nu este posibilă.
5. Țintirea specifică a celulei canceroase prin terapii de nouă generație cu promedicamente: Mai întâi, celulele canceroase sunt manipulate prin anumite gene. Ele dobândesc capacitatea de a transforma un promedicament administrat organismului într-o altă moleculă. Prin această transformare se urmărește autodistrugerea celulei canceroase. Promedicamentul nu afectează celulele normale. Există studii promițătoare mai ales în tumorile cerebrale. Într-o cercetare pe șoareci, după transferul genelor în celulele canceroase s-a administrat promedicamentul ganciclovir. S-a observat că celulele canceroase transformau medicamentul într-o altă moleculă și, ca urmare, își pierdeau viabilitatea.
6. Tehnologia de editare genetică CRISPR/CAS9: Devenită cunoscută la nivel mondial în 2013, tehnologia de editare genetică crispr/cas9a fost descoperită în timpul cercetării interacțiunilor dintre bacterii și viruși. Când atacă bacteriile, virușii se fixează pe suprafața lor și își injectează propriul DNA. Acest DNA viral intră în structura genetică a bacteriei și determină producerea de viruși. Bacteriile au dezvoltat un mecanism de apărare. Când bacteria recunoaște DNA viral, îl taie cu ajutorul enzimei cas9. Fragmentul de DNA viral astfel tăiat este numit crispr. Bacteria introduce acest fragment de DNA în propria structură genetică, păstrând astfel într-un fel memoria DNA viral. Când același virus atacă din nou, apărarea este mai rapidă. Prin urmare, sistemul crispr/cas9poate fi privit ca sistemul imunitar al bacteriei. Pe scurt, crispr este o regiune genetică prezentă natural în bacterii, care formează împreună cu enzima cas9 sistemul lor de apărare împotriva virușilor. Cercetătorii au adaptat sistemul crispr/cas9 pentru utilizarea în editarea genetică.

După cum se știe, cauza fundamentală a cancerului o reprezintă leziunile genelor, adică deteriorările genetice. Tehnica Crispr poate elimina secvența genetică mutantă și/sau poate înlocui genele care codifică proteine defecte cu gene care codifică proteine corecte. Astfel pot fi eliminate mutațiile cancerigene. Totodată, celulele T, luptătorii sistemului imunitar, pot fi programate cu crispr pentru a ataca mai eficient celula canceroasă.

Trebuie subliniat că studiile clinice privind terapiile genice continuă. Aceste cercetări sunt foarte promițătoare deoarece vizează cauzele apariției cancerului.

- Subiect asociat: Un medicament care vizează modificarea genetică TRK este eficient, pentru prima dată, atât în cancere diferite, cât și la copii și adulți: larotrectinib

Toate știrile noastre despre crispr cas9