الآثار الجلدية للعلاج المناعي – لماذا تحدث وكيف تُعالج؟

دخلت العلاجات المناعية الممارسةَ في طب الأورام عام 2012، وأسهمت بالفعل في حياة ملايين مرضى السرطان، فالعلاجات من فئة مثبطات نقاط التفتيش المناعية، وهي العلاجات المناعية، أحدثت ثورة لا جدال فيها في علاج مرضى الميلانوما الخبيثة وسرطان الرئة غير صغير الخلايا وأنواع أخرى من السرطان.

لكن نحو 40% من مرضى السرطان المعالَجين بالعلاجات المناعية قد يعانون آثارًا جلدية مرتبطة بالمناعة، تتراوح بين طفح خفيف وتغيرات الشعر والأظافر، ومضاعفات نادرة لكنها مهددة للحياة مثل متلازمة Stevens-Johnson.

من الآثار المتوقعة للعلاجات المناعية أن يبدأ الجهاز المناعي المفرط النشاط بمهاجمة الخلايا غير السرطانية أيضًا. وينتج عن ذلك ظهور آثار جانبية، معظمها معتدل؛ بل إن الاستجابة المضادة للسرطان المأمولة من العلاج المناعي تتحقق مقابل آثار مرتبطة بالمناعة قد تؤثر في أي جهاز من أجهزة الجسم.

نشرت الأكاديمية الأوروبية للأمراض الجلدية والتناسلية (European Academy of Dermatology and Venereology = EADV) توصيات "الأمراض الجلدية لمرضى السرطان"، في مجلة Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology، حيث أُتيحت التوصيات.

وضع أعضاء EADV توصيات مبنية على الخبرة السريرية المستمدة من البيانات المنشورة، وقدموا توصيات خاصة لعلاج الآثار الجلدية المرتبطة بالمناعة لدى متلقي العلاج المناعي.

تشمل مثبطات نقاط التفتيش المناعية إبيليموماب (Yervoy، ‏BMS)، وهو مثبط للمستضد 4 المرتبط بالخلايا التائية السامة للخلايا (CTLA-4)، وكذلك مثبطات بروتين الموت المبرمج 1 ‏(PD-1) وربيطته (PD-L1)، بما فيها نيفولوماب (Opdivo، ‏BMS) وبيمبروليزوماب (Keytruda، ‏Merck).

الموازنة بين الاستجابة العلاجية المتوقعة والآثار الجانبية المحتملة

للعلاجات المناعية آثار جانبية متنوعة مرتبطة بالجهاز المناعي (انظر مقالنا ذي الصلة)؛ ومع ذلك، فإن وجود دليل يركز فقط على آثارها الجلدية سيساعد الأطباء على تحديد حالات بعينها قد تستلزم الإحالة إلى اختصاصي جلدية.

أظهرت النتائج حتى الآن أن الآثار الجلدية المرتبطة بالعلاج المناعي أشيع مع تثبيط CTLA-4 منها مع تثبيط PD-1/PD-L1 (أي أكثر مع Yervoy مقارنةً بـOpdivo وKeytruda).

ترتبط الآثار الجانبية بموضع استهداف العلاج المناعي. فتثبيط CTLA-4 يعمل على جانب مركزي من الجهاز المناعي، لذلك تظهر آثار غير نوعية تؤثر في الجسم على نطاق أوسع؛ بينما يؤثر PD-1 في تفاعل ضمن منطقة الخلية الورمية نفسها، لذا فهو أكثر تحديدًا للمنطقة / نوعيةً إلى حد ما.

الحكة

قد تحدث الحكة الناجمة عن العلاجات المناعية دون تغيرات جلدية مرئية. وأفادت دراسة حديثة على مرضى يعانون آثارًا مرتبطة بالعلاج المناعي بأن نحو ثلث المرضى كانت لديهم حكة معزولة، بحسب التقرير.

يوجد تحليل تلوي يبين معدل حكة 13,2% لدى متلقي نيفولوماب و20,2% لدى متلقي بيمبروليزوماب، لكن معدلات الحكة الشديدة (الدرجة 3) تبلغ 0,5% و2,3% فقط. وفي دراسة مختلفة، بلغ معدل الحكة المبلّغ عنه مع إبيليموماب 47%.

تشمل العلاجات الموصى بها للحكة؛

• للتفاعلات من الدرجة 1، المرطبات الموضعية مع كورتيكوستيرويدات متوسطة إلى عالية القوة أو دونها، ومضادات الهيستامين غير المهدئة، و/أو ناهضات GABA مثل بريغابالين (Lyrica وغيره)،
• للحكة من الدرجة 2، غابابنتين (Neurontin وغيره)، و
• للحكة من الدرجة 3، تعليق العلاجات المناعية حتى تحسن الحكة.

الطفح البقعي الحطاطي

قد يحدث طفح بقعي حطاطي أو شبيه بالأكزيما لدى 68% من متلقي مثبط CTLA-4، ولدى 20% من متلقي مثبط PD1/PD-L1. ويظهر الطفح عادةً بعد بدء العلاج بـ3 إلى 6 أسابيع.

شرح الصور: ‏a) تسبب الحكة من الدرجة 2 سحجات (اضطراب نزع الجلد). اندفاع بقعي حطاطي من الدرجة 1 ‏(a) والدرجة 3 ‏(b). ويكون الطفح البقعي الحطاطي حاكًا عادةً.

مظهر الآثار الخاصة بالعلاج المناعي لدى المرضى غير نوعي، ويتألف من بقع وحطاطات حمامية عديدة قليلة التقشر، تتجمع في لويحات. وتقع الآفات غالبًا على الجذع والأسطح الباسطة/الخارجية للأطراف، بينما يُصان الوجه عادةً.

ترافق الحكة عادةً الطفح البقعي الحطاطي، لكن قد يحدث طفح دون حكة أيضًا.

• قد يستجيب الطفح الخفيف (الدرجة 1) للمرطبات والكورتيكوستيرويدات الموضعية القوية أو فائقة القوة.
• ينبغي أن يتلقى مرضى الطفح من الدرجة 2 مضادات هيستامين فموية أيضًا.
• يمكن التفكير في الكورتيكوستيرويدات الجهازية لمرضى الطفح من الدرجة 3، لكن بعد استبعاد الآثار الأخرى المرتبطة بالمناعة التي قد تحتاج علاجًا خاصًا، مثل الصدفية.

الطفح الشبيه بالصدفية

يشير المؤلفون إلى أن أشيع أنواع الصدفية لدى متلقي العلاج المناعي هي الصدفية الشائعة اللويحية، لكن تظهر متغيرات سريرية أخرى أيضًا.

بحسب الدليل؛

• توصف العوامل الموضعية (الكورتيكوستيرويدات ونظائر فيتامين D) للطفح من الدرجتين 1 و2، و
• توصف العوامل الموضعية إضافةً إلى العلاج الجهازي لمرضى الدرجة 3 أو الآفات المستعصية.
• إذا لم تضبط العلاجات الموجهة للجلد الأعراض، «فينبغي التفكير» في العلاج الجهازي والمعالجة الضوئية بالأشعة UVB ضيقة النطاق.

الأدلة على استخدام العلاجات الجهازية للطفح الشبيه بالصدفية المرتبط بالعلاج المناعي قليلة. ويمكن استخدام أسيتريتين (Psoretin)، وهو ريتينويد، بأمان لدى مرضى السرطان. كما أن الميثوتركسات بجرعة منخفضة آمن، باستثناء مرضى سرطان الجلد غير الميلانيني. لكن ينبغي تجنب السيكلوسبورين بسبب احتمال تأثيراته المحفزة للأورام.

تشمل التوصيات أيضًا علاج الطفح الشبيه بالحزاز المسطح والبهاق، وتغيرات الشعر والأظافر، والاضطرابات الفقاعية المناعية الذاتية، والآثار الفموية المخاطية المرتبطة بالعلاج المناعي.

وإضافة إلى ذلك، تشمل التوصيات؛

• متلازمة Stevens-Johnson/TEN،
• البثار الطفحي المعمم الحاد (AGEP)،
• تفاعل دوائي مع فرط الحمضات، و
• آثارًا أخرى خطيرة قد تهدد الحياة، بما فيها الأعراض الجهازية/فرط التحسس الناجم عن الأدوية (DRESS/DIHS).

يمكن تكييف جرعة الكورتيكوستيرويدات بحسب شدة الآثار الجانبية الخطيرة. وفائدة الكورتيكوستيرويدات الجهازية في علاج متلازمة Stevens-Johnson محل خلاف، ويفضل بعض الأطباء العلاج بالسيكلوسبورين. لكن استخدام الكورتيكوستيرويدات عند الحاجة في سياق العلاج المناعي معقول وينبغي التوصية به. ويبدو أن الستيرويدات قصيرة الأمد فعالة في علاج البثار الطفحي المعمم الحاد.