2012’de onkoloji pratiğine giren ve daha şimdiden milyonlarca kanser hastasının yaşamına katkıda bulunan bağışıklık kontrol noktası inhibitörü sınıfından immünoterapiler, malign melanom, küçük hücreli dışı akciğer kanseri ve diğer kanser türlerine sahip hastaların tedavisinde tartışmasız devrim yarattı.
Ancak, immünoterapilerle tedavi edilen kanserli hastaların yaklaşık %40'ı, hafif döküntüler ve saç ve tırnak değişikliklerinden, Stevens-Johnson sendromu gibi nadir ancak yaşamı tehdit eden komplikasyonlara kadar değişebilen bağışıklıkla ilgili dermatolojik yan etkiler yaşayabilmektedir.
İmmünoterapilerin beklenen bir yan etkisidir, aşırı aktifleşen bağışıklık sisteminin kanser dışı hücrelere de saldırmaya başlaması. Bunun sonucu olarak, çoğu ılımlı olan yan etkiler gözükür; hatta immünoterapilerden umulan anti-kanser yanıt, herhangi bir organ sistemini potansiyel olarak etkileyebilecek immün bağlantılı yan etkiler pahasına elde edilir.
Avrupa Dermatoloji ve Zührevi Hastalıklar Akademisi (European Academy of Dermatology and Venereology = EADV) "Kanser Hastaları için Dermatoloji" önerilerini, Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology adlı dergide yayımladı.
EADV üyeleri, yayınlanmış verilerden elde edilen klinik deneyime dayalı öneriler geliştirdiler ve immünoterapi alan hastalarda meydana gelen dermatolojik immün bağlantılı yan etkilerin tedavisi için özel önerilerde bulundular.
Bağışıklık kontrol noktası inhibitörleri, sitotoksik T-lenfosit ile ilişkili antijen 4 (CTLA-4) inhibitörü ipilimumab (Yervoy, BMS), ayrıca nivolumab (Opdivo, BMS) ve pembrolizumab (Keytruda, Merck) dahil olmak üzere programlanmış ölüm proteini 1 (PD-1) ve ligandının (PD-L1) inhibitörlerini içerir.
Tedaviden Beklenen Yanıt ve Olası Yan Etki Dengesini Kurmak
İmmünoterapilerin, bağışıklık sistemi ilişkili çok çeşitli yan etkisi bulunmaktadır (bakınız ilgili yazımız); bununla birlikte yalnızca dermatolojik yan etkilerine odaklanan bir rehbere sahip olmak, doktorların bir dermatoloğa sevk edilmesini gerektirebilecek belirli koşulları belirlemelerine yardımcı olacaktır.
Şimdiye kadarki bulgular, dermatolojik immünoterapi ilişkili yan etkilerin PD-1/PD-L1 inhibisyonundan ziyade, CTLA-4 inhibisyonunda daha yaygın olduğunu gösterdi (yani Opdivo ve Keytruda’ya kıyasla Yervoy’da daha fazla).
Yan etkiler, immünoterapinin hedefinin nerede olduğuyla ilgilidir. CTLA-4’ün baskılanması, bağışıklık sisteminin merkezi bir yönü üzerinde çalışır, bu nedenle vücudu daha yaygın etkileyen spesifik-olmayan yan etkiler görülür; oysa PD-1 tümör hücresinin kendi bölgesindeki bir etkileşimi etkiler, bu nedenle biraz daha bölgeye özgü / spesifiktir.
Kaşıntı
İmmünoterapilerin neden olduğu kaşıntı, görünür cilt değişiklikleri olmadan ortaya çıkabilir. İmmünoterapi ilişkili yan etkiler yaşayan hastalar üzerinde yakın zamanda yapılan bir çalışmada, hastaların yaklaşık üçte birinin izole kaşıntısı olduğunu bildirildi.
Nivolumab ile tedavi edilen hastalar için %13,2 ve pembrolizumab ile tedavi edilen hastalar için %20,2'lik bir kaşıntı sıklığı gösteren bir meta-analiz bulunmaktadır, ancak ciddi (3. derece) kaşıntı oranları yalnızca %0,5 ve %2,3'tür. Farklı bir çalışmada ipilimumab ile bildirilen kaşıntı sıklığı %47 idi.
Kaşıntı yan etkisi için önerilen tedaviler;
- Derece 1 reaksiyonlar için orta ila yüksek potensli kortikosteroidler içeren veya içermeyen topikal nemlendiriciler, sedatif olmayan antihistaminikler ve/veya pregabalin (Lyrica vb) gibi GABA agonistleri,
- Derece 2 kaşıntı için gabapentin (Neurontin vb) ve
- Derece 3 kaşıntı için, immünoterapilerin kaşıntı iyileşene kadar askıya alınmasını içerir.
Makülopapüler Döküntü
CTLA-4 inhibitörü alan hastaların %68'inde ve PD1/PD-L1 inhibitörü alanların %20'sinde makülopapüler veya egzama benzeri döküntüler meydana gelebilir. Döküntüler genellikle tedaviye başladıktan 3 ila 6 hafta sonra ortaya çıkar.
Fotoğrafların açıklaması: a) Derece 2 kaşıntı, ekskoriasyonlara (deri yolma bozukluğu) neden olur. Derece 1 (a) ve derece 3 (b) makülopapüler erüpsiyon. Makülopapüler döküntü genellikle kaşıntılıdır.
İmmünoterapiye özgü yan etkilerin hastalardaki görüntüsü spesifik değildir ve plaklar halinde toplanan çok sayıda minimal pullu, eritematöz makül ve papüllerden oluşur. Lezyonlar çoğunlukla gövde ve ekstremitelerin ekstansör/dış yüzeylerinde bulunur ve yüz genellikle korunur.
Makülopapüler döküntülere tipik olarak kaşıntı eşlik eder, ancak kaşıntısız döküntüler de olabilir.
- Hafif (1. derece) döküntüler, nemlendiricilere ve topikal güçlü veya süper güçlü kortikosteroidlere yanıt verebilir.
- Derece 2 döküntüsü olan hastalar ayrıca oral antihistaminikler almalıdır.
- Derece 3 döküntüsü olan hastalarda sistemik kortikosteroidler düşünülebilir, ancak sedef hastalığı gibi spesifik tedavi gerektirebilecek diğer immün ilişkili yan etkiler ekarte edildikten sonra.
Sedef Hastalığı Benzeri Döküntü
Yazarlar, immünoterapilerle tedavi edilen hastalarda görülen en yaygın sedef hastalığının plaklı psoriazis vulgaris olduğunu, ancak diğer klinik varyantların da görüldüğünü belirtiyor.
Rehbere göre;
- topikal ajanlar (kortikosteroidler, D vitamini analogları), 1. ve 2. derece döküntüde reçete edilir ve
- 3. derece veya inatçı lezyonları olan hastalar için topikal ajanlar, sistemik tedaviye ek olarak yazılır.
- Cilde yönelik tedaviler belirtilerin kontrolünü sağlayamıyorsa, sistemik tedavi ve dar bant UVB fototerapi "düşünülmelidir".
İmmünoterapilerle ilişkili sedef hastalığı benzeri döküntüleri tedavi etmek için sistemik tedavilerin kullanımına ilişkin kanıtlar azdır. Bir retinoid olan asitretinin (Psoretin), kanserli hastalarda güvenle kullanılabilir. Düşük doz metotreksat, melanom dışı cilt kanserleri olan hastalar dışında kullanımı da güvenlidir. Bununla birlikte, tümör teşvik edici etkiler potansiyeli nedeniyle siklosporinden kaçınılması gerekir.
Öneriler ayrıca liken planus benzeri ve vitiligo benzeri döküntülerin yanı sıra saç ve tırnak değişiklikleri, otoimmün büllöz bozukluklar ve oral mukozal immünoterapi ilişkili yan etkilerin tedavisini de kapsar.
Ek olarak, öneriler;
- Stevens-Johnson sendromu/TEN,
- Akut jeneralize ekzantematöz püstüloz (AGEP),
- Eozinofili ile ilaç reaksiyonu ve
- Sistemik semptomlar/ilaca bağlı aşırı duyarlılık (DRESS/DIHS) dahil diğer ciddi, potansiyel olarak yaşamı tehdit eden yan etkileri kapsar.
Kortikosteroidlerin dozu ciddi yan etkilerin şiddetine göre uyarlanabilir. Stevens-Johnson sendromu tedavisinde sistemik kortikosteroidlerin yararı tartışmalıdır ve bazı doktorlar siklosporin ile tedaviyi tercih etmektedir. Bununla birlikte, immünoterapi tedavisi bağlamında gerektiğinde kortikosteroidlerin kullanılması makul ve önerilmelidir. Kısa süreli steroidler akut jeneralize ekzantematöz püstüloz tedavisinde etkili gözükmektedir.
