Кожные побочные эффекты иммунотерапии: почему возникают и как их устранить?

Вошедшие в онкологическую практику в 2012 году и уже помогшие миллионам онкологических пациентов ингибирующие контрольные точки иммунитета препараты класса иммунотерапевтических средств, бесспорно, совершили революцию в лечении пациентов со злокачественной меланомой, немелкоклеточным раком лёгкого и другими видами рака.

Однако примерно у 40% онкологических пациентов, получающих иммунотерапию, могут возникнуть связанные с иммунитетом дерматологические побочные эффекты: от лёгкой сыпи и изменений волос и ногтей до редких, но угрожающих жизни осложнений, таких как синдром Стивенса—Джонсона.

Ожидаемый побочный эффект иммунотерапии — чрезмерно активированная иммунная система начинает атаковать и неопухолевые клетки. В результате возникают побочные эффекты, большинство из которых умеренные; более того, ожидаемый противоопухолевый ответ на иммунотерапию достигается ценой иммуноопосредованных побочных эффектов, потенциально способных затронуть любую систему органов.

Европейская академия дерматологии и венерологии (European Academy of Dermatology and Venereology = EADV) "Дерматология для онкологических пациентов" — эти рекомендации в Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology названном журнале опубликовала.

Члены EADV разработали рекомендации на основе клинического опыта, представленного в опубликованных данных, и предложили конкретные подходы к лечению дерматологических иммуноопосредованных побочных эффектов у пациентов, получающих иммунотерапию.

Ингибиторы контрольных точек иммунитета включают ипилимумаб (Yervoy, BMS), ингибитор антигена 4, ассоциированного с цитотоксическими T-лимфоцитами (CTLA-4), а также ингибиторы белка программируемой клеточной гибели 1 (PD-1) и его лиганда (PD-L1), в том числе ниволумаб (Opdivo, BMS) и пембролизумаб (Keytruda, Merck).

Баланс ожидаемого ответа на лечение и возможных побочных эффектов

Иммунотерапия обладает широким спектром побочных эффектов, связанных с иммунной системой (см. нашу соответствующую статью); однако руководство, посвящённое только дерматологическим побочным эффектам, поможет врачам распознавать конкретные состояния, при которых может потребоваться направление к дерматологу.

Имеющиеся на сегодняшний день данные показали, что кожные побочные эффекты, связанные с иммунотерапией, чаще возникают при ингибировании CTLA-4, чем при ингибировании PD-1/PD-L1 (то есть при Yervoy чаще, чем при Opdivo и Keytruda).

Побочные эффекты связаны с расположением мишени иммунотерапии. Подавление CTLA-4 воздействует на центральный механизм иммунной системы, поэтому возникают неспецифические побочные эффекты, более широко затрагивающие организм; PD-1, напротив, влияет на взаимодействие непосредственно в области опухолевой клетки, поэтому действие несколько более локальное / специфическое.

Зуд

Зуд, вызванный иммунотерапией, может возникать без видимых изменений кожи. В недавнем исследовании пациентов с побочными эффектами, связанными с иммунотерапией, сообщалось, что примерно у трети пациентов имелся изолированный зуд — это было отмечено.

Существует метаанализ, в котором частота зуда составляла 13,2% у пациентов, получавших ниволумаб, и 20,2% у получавших пембролизумаб, однако частота тяжёлого зуда (3-й степени) составляла лишь 0,5% и 2,3%. В другом исследовании частота зуда при ипилимумабе составляла 47%.

Рекомендуемые подходы к лечению зуда;

• При реакциях 1-й степени — местные увлажняющие средства с кортикостероидами средней или высокой активности либо без них, неседативные антигистаминные препараты и/или агонисты GABA, такие как прегабалин (Lyrica и др.),
• При зуде 2-й степени — габапентин (Neurontin и др.) и
• При зуде 3-й степени — приостановка иммунотерапии до улучшения зуда.

Макулопапулёзная сыпь

Макулопапулёзная или экземоподобная сыпь может возникать у 68% пациентов, получающих ингибиторы CTLA-4, и у 20% получающих ингибиторы PD1/PD-L1. Обычно сыпь появляется через 3–6 недель после начала лечения.

Описание фотографий: a) Зуд 2-й степени приводит к экскориациям (расстройству расчёсывания кожи). Макулопапулёзная сыпь 1-й степени (a) и 3-й степени (b). Макулопапулёзная сыпь обычно сопровождается зудом.

Кожные проявления побочных эффектов иммунотерапии неспецифичны и состоят из многочисленных эритематозных пятен и папул с минимальным шелушением, объединяющихся в бляшки. Очаги преимущественно расположены на туловище и разгибательных/наружных поверхностях конечностей; лицо обычно не затронуто.

Макулопапулёзная сыпь обычно сопровождается зудом, но возможна и сыпь без зуда.

• Лёгкая сыпь (1-й степени) может отвечать на увлажняющие средства и местные сильные или сверхсильные кортикостероиды.
• Пациентам с сыпью 2-й степени также следует принимать пероральные антигистаминные препараты.
• При сыпи 3-й степени можно рассмотреть системные кортикостероиды, но только после исключения других иммуноопосредованных побочных эффектов, таких как псориаз, которые могут потребовать специфического лечения.

Псориазоподобная сыпь

Авторы отмечают, что наиболее распространённой формой псориаза у пациентов на иммунотерапии является бляшечный вульгарный псориаз, хотя встречаются и другие клинические варианты.

Согласно руководству;

• местные препараты (кортикостероиды, аналоги витамина D) назначают при сыпи 1-й и 2-й степени, а
• при сыпи 3-й степени или стойких очагах местные препараты назначают дополнительно к системному лечению.
• Если лечение, направленное на кожу, не позволяет контролировать симптомы, «следует рассмотреть» системное лечение и узкополосную фототерапию UVB.

Доказательств в пользу применения системного лечения псориазоподобной сыпи, связанной с иммунотерапией, немного. Ретиноид ацитретин (Psoretin) может безопасно применяться у онкологических пациентов. Низкие дозы метотрексата также безопасны, за исключением пациентов с немеланомными раками кожи. Однако циклоспорина следует избегать из-за потенциального стимулирующего действия на опухоль.

Рекомендации также охватывают лечение лихеноидной и витилигоподобной сыпи, изменений волос и ногтей, аутоиммунных буллёзных заболеваний и связанных с иммунотерапией побочных эффектов на слизистой полости рта.

Кроме того, рекомендации охватывают;

• синдром Стивенса—Джонсона/TEN,
• острый генерализованный экзантематозный пустулёз (AGEP),
• лекарственную реакцию с эозинофилией и
• другие тяжёлые, потенциально угрожающие жизни побочные эффекты, включая системные симптомы/лекарственную гиперчувствительность (DRESS/DIHS).

Дозу кортикостероидов можно корректировать в зависимости от тяжести серьёзных побочных эффектов. Польза системных кортикостероидов при лечении синдрома Стивенса—Джонсона остаётся спорной, и некоторые врачи предпочитают циклоспорин. Однако в контексте иммунотерапии применение кортикостероидов при необходимости разумно и должно рекомендоваться. Кратковременные курсы стероидов, по-видимому, эффективны при лечении острого генерализованного экзантематозного пустулёза.