عوارض پوستی ایمنی‌درمانی؛ چرا رخ می‌دهند و چگونه رفع می‌شوند؟

از 2012، با ورود به کار بالینی انکولوژی و کمک به زندگی میلیون‌ها بیمار، مهارکننده‌های نقاط وارسی ایمنی از ردهٔ ایمنی‌درمانی، در درمان ملانوم بدخیم، سرطان ریه غیرسلول‌کوچک و دیگر سرطان‌ها بی‌تردید انقلاب ایجاد کردند.

اما حدود %40 بیماران سرطانیِ دریافت‌کننده ایمنی‌درمانی ممکن است عارضه پوستیِ مرتبط با ایمنی پیدا کنند؛ از بثورات خفیف و تغییر مو و ناخن تا عارضه نادر ولی تهدیدکننده حیات، مانند Stevens-Johnson.

حمله سیستم ایمنیِ بیش‌فعال به سلول‌های غیرسرطانی نیز عارضه مورد انتظار است. در نتیجه عوارضی عمدتاً ملایم پدید می‌آید؛ حتی پاسخ ضدسرطانیِ مورد امید، به بهای عوارض ایمنیِ بالقوه مؤثر بر هر دستگاه بدن حاصل می‌شود.

آکادمی اروپایی پوست و بیماری‌های مقاربتی، European Academy of Dermatology and Venereology یا EADV، توصیه‌های "پوست‌شناسی برای بیماران سرطان" را در مجلهٔ Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology به چاپ رساند.

اعضای EADV توصیه‌هایی بر پایه تجربه بالینیِ داده‌های منتشرشده تدوین کردند و برای درمان عوارض پوستی ایمنی در دریافت‌کنندگان ایمنی‌درمانی، پیشنهادهای اختصاصی دادند.

این مهارکننده‌ها شامل ipilimumab با نام Yervoy از BMS، مهارکننده آنتی‌ژن 4 مرتبط با لنفوسیت T سیتوتوکسیک (CTLA-4)، و مهارکننده پروتئین مرگ برنامه‌ریزی‌شده 1 یا PD-1 و لیگاندش PD-L1، از جمله nivolumab با نام Opdivo از BMS و pembrolizumab با نام Keytruda از Merck هستند.

توازن پاسخ مورد انتظار و عارضه احتمالی

ایمنی‌درمانی عوارض گوناگون مرتبط با ایمنی دارد (ببینید نوشته مرتبط ما)؛ با این حال راهنمایی که تنها بر پوست تمرکز کند، به پزشک برای شناخت وضعیت‌های نیازمند ارجاع به متخصص پوست کمک می‌کند.

یافته‌ها تا اینجا نشان داده‌اند در مقایسه با مهار PD-1/PD-L1، عوارض پوستی با مهار CTLA-4 بیشتر است؛ یعنی در Yervoy بیش از Opdivo و Keytruda.

عارضه به محل هدف وابسته است: مهار CTLA-4 بر جنبه‌ای مرکزی از ایمنی اثر دارد و عوارض غیراختصاصیِ گسترده‌تر ایجاد می‌کند؛ در مقابل PD-1 تعاملی در محل خود سلول تومور را تحت‌تأثیر قرار می‌دهد و اندکی اختصاصی‌تر و موضعی‌تر است.

خارش

خارش ممکن است بدون تغییر قابل‌دیدن پوست رخ دهد. در مطالعه تازه بیمارانِ دارای عوارض ایمنی‌درمانی، گزارش شد که حدود یک‌سوم، خارشِ تنها داشتند.

در فراتحلیل، خارش با nivolumab در %13,2 و pembrolizumab در %20,2 بود؛ اما خارش شدیدِ درجه 3 فقط %0,5 و %2,3 بود. در مطالعه دیگر، خارش با ipilimumab در %47 گزارش شد.

درمان‌های پیشنهادی خارش:

• در واکنش درجه 1، مرطوب‌کننده موضعی با یا بدون کورتیکواستروئیدِ قدرت متوسط تا زیاد، آنتی‌هیستامین غیرخواب‌آور و/یا آگونیست GABA مانند pregabalin با نام Lyrica،
• برای خارش درجه 2، gabapentin با نام Neurontin و
• برای خارش درجه 3، تعلیق ایمنی‌درمانی تا بهبود خارش.

بثورات ماکولوپاپولار

بثورات ماکولوپاپولار یا شبیه اگزما ممکن است در مهارکننده CTLA-4، در %68 و در مهارکننده PD1/PD-L1، در %20 رخ دهد؛ معمولاً 3 تا 6 هفته پس از شروع درمان.

شرح عکس‌ها: a) خارش درجه 2 به خراشیدگی یا اختلال کندن پوست می‌انجامد. فوران ماکولوپاپولار درجه 1 در a و درجه 3 در b است؛ این بثورات معمولاً خارش دارند.

ظاهر عوارض اختصاصی ایمنی‌درمانی غیراختصاصی است: تعداد زیاد ماکول و پاپول قرمز با پوسته کم که به‌صورت پلاک جمع می‌شوند. بیشتر روی تنه و سطح بازکننده یا خارجی اندام‌ها هستند و معمولاً صورت درگیر نمی‌شود.

بثورات ماکولوپاپولار اغلب همراه خارش‌اند، ولی ممکن است بدون خارش هم باشند.

• بثورات خفیفِ درجه 1 ممکن است به مرطوب‌کننده و کورتیکواستروئید موضعیِ قوی یا بسیار قوی پاسخ دهند.
• افراد دارای بثورات درجه 2 باید آنتی‌هیستامین خوراکی هم بگیرند.
• در بثورات درجه 3 می‌توان کورتیکواستروئید سیستمیک را در نظر گرفت، پس از رد عوارض ایمنی دیگری مانند پسوریازیس که شاید درمان اختصاصی بخواهند.

بثورات شبیه پسوریازیس

نویسندگان شایع‌ترین شکل پسوریازیس در این بیماران را پسوریازیس ولگاریس پلاکی می‌دانند، ولی گونه‌های بالینی دیگر هم دیده می‌شوند.

طبق راهنما:

• عامل موضعی، مانند کورتیکواستروئید و آنالوگ ویتامین D، برای درجات 1 و 2 تجویز می‌شود و
• در درجه 3 یا ضایعه مقاوم، عامل موضعی در کنار درمان سیستمیک تجویز می‌شود.
• اگر درمان پوستی کنترل کافی ندهد، درمان سیستمیک و نوردرمانی UVB باریک‌باند باید «در نظر گرفته شود».

شواهد درمان سیستمیک برای این بثورات کم است. رتینوئید acitretin با نام Psoretin را می‌توان ایمن در سرطان به کار برد. methotrexate کم‌دوز نیز به‌جز بیماران سرطان پوست غیرملانومی، ایمن است؛ اما به‌علت احتمال تحریک تومور باید از cyclosporine پرهیز شود.

توصیه‌ها درمان بثورات شبیه لیکن‌پلان و ویتیلیگو، تغییر مو و ناخن، اختلال تاولی خودایمنی و عوارض مخاط دهانِ مرتبط با ایمنی‌درمانی را نیز پوشش می‌دهند.

همچنین عوارض زیر را شامل می‌شوند:

• سندرم Stevens-Johnson/TEN،
• پوستولوز اگزانتماتوز عمومی حاد (AGEP)،
• واکنش دارویی همراه ائوزینوفیلی و
• علائم سیستمیک یا حساسیت ناشی از دارو (DRESS/DIHS) و دیگر عوارض شدید و بالقوه تهدیدکننده حیات.

دوز کورتیکواستروئید با شدت عارضه قابل تنظیم است. سود نوع سیستمیک در Stevens-Johnson محل بحث است و برخی پزشکان cyclosporine را ترجیح می‌دهند؛ با این حال در زمینه ایمنی‌درمانی، مصرف کورتیکواستروئید هنگام نیاز منطقی و توصیه‌شدنی است. استروئید کوتاه‌مدت برای پوستولوز اگزانتماتوز عمومی حاد مؤثر به نظر می‌رسد.