იმუნოთერაპიის კანისმიერი გვერდითი მოვლენები — რატომ ვითარდება და როგორ იმართება?

2012 წელს ონკოლოგიურ პრაქტიკაში დანერგილმა და უკვე მილიონობით ონკოლოგიური პაციენტის ცხოვრებაში წვლილის შემტანმა იმუნური საკონტროლო წერტილის ინჰიბიტორების კლასის იმუნოთერაპიამ უდავო რევოლუცია მოახდინა ავთვისებიანი მელანომის, ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოსა და კიბოს სხვა სახეობების მქონე პაციენტების მკურნალობაში.

თუმცა იმუნოთერაპიით ნამკურნალევ ონკოლოგიურ პაციენტთა დაახლოებით 40%-ს შეიძლება განუვითარდეს იმუნურ რეაქციებთან დაკავშირებული დერმატოლოგიური გვერდითი მოვლენები, რომლებიც მსუბუქი გამონაყარიდან და თმისა თუ ფრჩხილების ცვლილებებიდან იშვიათ, მაგრამ სიცოცხლისთვის საშიშ გართულებებამდე, მაგალითად Stevens-Johnson-ის სინდრომამდე, მერყეობს.

ზედმეტად გააქტიურებული იმუნური სისტემის მიერ არაკიბოსეული უჯრედების წინააღმდეგაც შეტევის დაწყება იმუნოთერაპიის მოსალოდნელი გვერდითი მოვლენაა. შედეგად ვითარდება გვერდითი მოვლენები, რომელთა უმრავლესობა მსუბუქია; მეტიც, იმუნოთერაპიისგან მოსალოდნელი კიბოს საწინააღმდეგო პასუხი მიიღწევა იმუნურ რეაქციებთან დაკავშირებული გვერდითი მოვლენების ფასად, რომლებმაც პოტენციურად ნებისმიერი ორგანოთა სისტემა შეიძლება მოიცვას.

ევროპის დერმატოლოგიისა და ვენეროლოგიის აკადემიამ (European Academy of Dermatology and Venereology = EADV) „დერმატოლოგია ონკოლოგიური პაციენტებისთვის“ რეკომენდაციები Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology ჟურნალში გამოაქვეყნა.

EADV-ის წევრებმა გამოქვეყნებული მონაცემებიდან მიღებულ კლინიკურ გამოცდილებაზე დაფუძნებული რეკომენდაციები შეიმუშავეს და იმუნოთერაპიის მიმღებ პაციენტებში განვითარებული დერმატოლოგიური, იმუნურ რეაქციებთან დაკავშირებული გვერდითი მოვლენების მკურნალობისთვის სპეციალური რეკომენდაციები წარმოადგინეს.

იმუნური საკონტროლო წერტილის ინჰიბიტორები მოიცავს ციტოტოქსიკურ T-ლიმფოციტთან ასოცირებული ანტიგენის 4 (CTLA-4) ინჰიბიტორ იპილიმუმაბს (Yervoy, BMS), აგრეთვე დაპროგრამებული სიკვდილის ცილის 1 (PD-1) და მისი ლიგანდის (PD-L1) ინჰიბიტორებს, მათ შორის ნივოლუმაბს (Opdivo, BMS) და პემბროლიზუმაბს (Keytruda, Merck).

ბალანსის პოვნა მკურნალობის მოსალოდნელ პასუხსა და შესაძლო გვერდით მოვლენებს შორის

იმუნოთერაპიას იმუნურ სისტემასთან დაკავშირებული მრავალი სხვადასხვა გვერდითი მოვლენა აქვს (იხილეთ ჩვენი შესაბამისი სტატია); ამასთან, მხოლოდ დერმატოლოგიურ გვერდით მოვლენებზე ორიენტირებული სახელმძღვანელოს არსებობა ექიმებს დაეხმარება იმ კონკრეტული მდგომარეობების ამოცნობაში, რომლებმაც შეიძლება დერმატოლოგთან მიმართვა მოითხოვოს.

აქამდე მიღებულმა მონაცემებმა აჩვენა, რომ იმუნოთერაპიასთან დაკავშირებული დერმატოლოგიური გვერდითი მოვლენები უფრო ხშირია CTLA-4-ის ინჰიბირებისას, ვიდრე PD-1/PD-L1-ის ინჰიბირებისას (ანუ Yervoy-ის შემთხვევაში უფრო ხშირია, ვიდრე Opdivo-სა და Keytruda-ს შემთხვევაში).

გვერდითი მოვლენები იმუნოთერაპიის სამიზნის მდებარეობასთან არის დაკავშირებული. CTLA-4-ის დათრგუნვა იმუნური სისტემის ცენტრალურ ასპექტზე მოქმედებს, ამიტომ ვითარდება არასპეციფიკური გვერდითი მოვლენები, რომლებიც ორგანიზმს უფრო ფართოდ მოიცავს; PD-1 კი სიმსივნური უჯრედის უშუალო გარემოში მიმდინარე ურთიერთქმედებაზე მოქმედებს, ამიტომ გარკვეულწილად უფრო ლოკალური / სპეციფიკურია.

ქავილი

იმუნოთერაპიით გამოწვეული ქავილი შეიძლება კანის ხილული ცვლილებების გარეშეც განვითარდეს. იმუნოთერაპიასთან დაკავშირებული გვერდითი მოვლენების მქონე პაციენტებზე ახლახან ჩატარებულ კვლევაში აღინიშნა, რომ პაციენტების დაახლოებით ერთ მესამედს იზოლირებული ქავილი ჰქონდა.

არსებობს მეტაანალიზი, რომლის მიხედვითაც ქავილის სიხშირე ნივოლუმაბით ნამკურნალევ პაციენტებში 13,2%, ხოლო პემბროლიზუმაბით ნამკურნალევ პაციენტებში 20,2% იყო; თუმცა მძიმე (3. ხარისხის) ქავილის მაჩვენებლები მხოლოდ 0,5% და 2,3% იყო. სხვა კვლევაში იპილიმუმაბის შემთხვევაში ქავილის სიხშირე 47% იყო.

ქავილის გვერდითი მოვლენის დროს რეკომენდებული მკურნალობა მოიცავს:

• 1 ხარისხის რეაქციებისთვის ადგილობრივ დამატენიანებლებს საშუალო ან მაღალი პოტენციის კორტიკოსტეროიდებით ან მათ გარეშე, არასედაციურ ანტიჰისტამინურ პრეპარატებს და/ან GABA-ს აგონისტებს, მაგალითად პრეგაბალინს (Lyrica და სხვ.),
• 2 ხარისხის ქავილისთვის გაბაპენტინს (Neurontin და სხვ.) და
• 3 ხარისხის ქავილისთვის იმუნოთერაპიის შეჩერებას ქავილის გაუმჯობესებამდე.

მაკულოპაპულური გამონაყარი

მაკულოპაპულური ან ეგზემის მსგავსი გამონაყარი შეიძლება განვითარდეს CTLA-4-ის ინჰიბიტორის მიმღებ პაციენტთა 68%-სა და PD1/PD-L1-ის ინჰიბიტორის მიმღებთა 20%-ში. გამონაყარი ჩვეულებრივ მკურნალობის დაწყებიდან 3-დან 6 კვირამდე პერიოდში ჩნდება.

ფოტოების განმარტება: a) 2 ხარისხის ქავილი ექსკორიაციებს (კანის ქექვის აშლილობას) იწვევს. 1 ხარისხის (a) და 3 ხარისხის (b) მაკულოპაპულური გამონაყარი. მაკულოპაპულურ გამონაყარს ჩვეულებრივ ქავილი ახლავს.

პაციენტებში იმუნოთერაპიისთვის დამახასიათებელი გვერდითი მოვლენების გარეგნული სახე სპეციფიკური არ არის და შედგება მრავალი, მინიმალურად აქერცლილი ერითემული მაკულისა და პაპულისგან, რომლებიც ფოლაქებად ერთიანდება. დაზიანებები უმეტესად ტანსა და კიდურების გამშლელ/გარეთა ზედაპირებზე მდებარეობს, სახე კი ჩვეულებრივ არ ზიანდება.

მაკულოპაპულურ გამონაყარს ჩვეულებრივ ქავილი ახლავს, თუმცა შეიძლება უქავილო გამონაყარიც იყოს.

• მსუბუქი (1. ხარისხის) გამონაყარი შეიძლება დამატენიანებლებსა და ადგილობრივ ძლიერ ან ძალიან ძლიერ კორტიკოსტეროიდებზე რეაგირებდეს.
• 2 ხარისხის გამონაყარის მქონე პაციენტებმა დამატებით პერორალური ანტიჰისტამინური პრეპარატებიც უნდა მიიღონ.
• 3 ხარისხის გამონაყარის მქონე პაციენტებში შეიძლება სისტემური კორტიკოსტეროიდების განხილვა, თუმცა მხოლოდ სხვა იმუნურ რეაქციებთან დაკავშირებული გვერდითი მოვლენების, მაგალითად ფსორიაზის, გამორიცხვის შემდეგ, რომლებიც შეიძლება სპეციფიკურ მკურნალობას საჭიროებდეს.

ფსორიაზის მსგავსი გამონაყარი

ავტორები აღნიშნავენ, რომ იმუნოთერაპიით ნამკურნალევ პაციენტებში ყველაზე ხშირად გვხვდება ფოლაქოვანი ვულგარული ფსორიაზი, თუმცა სხვა კლინიკური ვარიანტებიც აღინიშნება.

სახელმძღვანელოს მიხედვით:

• ადგილობრივი საშუალებები (კორტიკოსტეროიდები, D ვიტამინის ანალოგები) ინიშნება 1. და 2. ხარისხის გამონაყარის დროს და
• 3. ხარისხის ან მდგრადი დაზიანებების მქონე პაციენტებს ადგილობრივი საშუალებები სისტემური მკურნალობის დამატებად ენიშნებათ.
• თუ კანზე მიმართული მკურნალობა სიმპტომებს ვერ აკონტროლებს, სისტემური მკურნალობა და ვიწროზოლიანი UVB ფოტოთერაპია „უნდა განიხილებოდეს“.

იმუნოთერაპიასთან დაკავშირებული ფსორიაზის მსგავსი გამონაყარის სამკურნალოდ სისტემური მკურნალობის გამოყენების შესახებ მტკიცებულებები მწირია. რეტინოიდი აციტრეტინი (Psoretin) ონკოლოგიურ პაციენტებში შეიძლება უსაფრთხოდ იქნეს გამოყენებული. დაბალი დოზის მეთოტრექსატის გამოყენებაც უსაფრთხოა, გარდა კანის არამელანომური კიბოს მქონე პაციენტებისა. თუმცა ციკლოსპორინი თავიდან უნდა იქნეს აცილებული სიმსივნის ზრდის ხელშეწყობის პოტენციური ეფექტების გამო.

რეკომენდაციები ასევე მოიცავს ბრტყელი ლიქენისა და ვიტილიგოს მსგავს გამონაყარს, თმისა და ფრჩხილების ცვლილებებს, აუტოიმუნურ ბულოზურ დარღვევებსა და იმუნოთერაპიასთან დაკავშირებულ პირის ღრუს ლორწოვანი გარსის გვერდით მოვლენებს.

ამასთან, რეკომენდაციები მოიცავს:

• Stevens-Johnson-ის სინდრომს/TEN-ს,
• მწვავე გენერალიზებულ ეგზანთემურ პუსტულოზს (AGEP),
• წამლისმიერ რეაქციას ეოზინოფილიით და
• სხვა მძიმე, პოტენციურად სიცოცხლისთვის საშიშ გვერდით მოვლენებს, მათ შორის სისტემურ სიმპტომებს/წამლით გამოწვეულ ჰიპერმგრძნობელობას (DRESS/DIHS).

კორტიკოსტეროიდების დოზა შეიძლება მძიმე გვერდითი მოვლენების სიმძიმის მიხედვით დარეგულირდეს. Stevens-Johnson-ის სინდრომის მკურნალობაში სისტემური კორტიკოსტეროიდების სარგებელი სადავოა და ზოგი ექიმი ციკლოსპორინით მკურნალობას ამჯობინებს. თუმცა იმუნოთერაპიის კონტექსტში საჭიროებისას კორტიკოსტეროიდების გამოყენება გონივრულია და რეკომენდებული უნდა იყოს. მოკლე კურსით სტეროიდები მწვავე გენერალიზებული ეგზანთემური პუსტულოზის მკურნალობაში ეფექტიანი ჩანს.