Efectele adverse cutanate ale imunoterapiei – De ce apar și cum se tratează?

Introduși în practica oncologică în 2012 și contribuind deja la viața a milioane de pacienți cu cancer, inhibitorii punctelor de control imun, o clasă de imunoterapii, au revoluționat incontestabil tratamentul pacienților cu melanom malign, cancer pulmonar fără celule mici și alte tipuri de cancer.

Totuși, aproximativ 40% dintre pacienții cu cancer tratați cu imunoterapii pot avea efecte adverse dermatologice mediate imun, de la erupții ușoare și modificări ale părului și unghiilor până la complicații rare, dar care pun viața în pericol, precum sindromul Stevens-Johnson.

Este un efect advers așteptat al imunoterapiilor ca sistemul imunitar hiperactivat să înceapă să atace și celulele necanceroase. Astfel apar efecte adverse, majoritatea moderate; răspunsul anticancer sperat de la imunoterapii se obține chiar cu prețul unor efecte adverse mediate imun care pot afecta potențial orice sistem de organe.

Academia Europeană de Dermatologie și Venerologie (European Academy of Dermatology and Venereology = EADV) a emis recomandările "Dermatologie pentru pacienții cu cancer", iar revista Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology le-a publicat.

Membrii EADV au elaborat recomandări bazate pe experiența clinică din datele publicate și au formulat recomandări specifice pentru tratamentul efectelor adverse dermatologice mediate imun apărute la pacienții care primesc imunoterapie.

Inhibitorii punctelor de control imun includ ipilimumab (Yervoy, BMS), inhibitor al antigenului 4 asociat limfocitelor T citotoxice (CTLA-4), precum și inhibitori ai proteinei morții programate 1 (PD-1) și ai ligandului său (PD-L1), inclusiv nivolumab (Opdivo, BMS) și pembrolizumab (Keytruda, Merck).

Echilibrul dintre răspunsul așteptat la tratament și posibilele efecte adverse

Imunoterapiile au o mare varietate de efecte adverse asociate sistemului imunitar (vedeți articolul nostru conex); totuși, un ghid dedicat numai efectelor dermatologice îi ajută pe medici să identifice anumite situații care pot necesita trimiterea la dermatolog.

Constatările de până acum au arătat că efectele adverse dermatologice asociate imunoterapiei sunt mai frecvente la inhibarea CTLA-4 decât la inhibarea PD-1/PD-L1 (adică mai frecvente cu Yervoy decât cu Opdivo și Keytruda).

Efectele adverse depind de locul în care se află ținta imunoterapiei. Inhibarea CTLA-4 acționează asupra unui aspect central al sistemului imunitar, de aceea apar efecte adverse nespecifice, cu afectare mai răspândită în organism; PD-1 influențează, în schimb, o interacțiune din zona celulei tumorale, fiind astfel ceva mai localizat / specific.

Prurit

Pruritul provocat de imunoterapii poate apărea fără modificări vizibile ale pielii. Într-un studiu recent asupra pacienților cu efecte adverse asociate imunoterapiei s-a raportat că aproximativ o treime dintre pacienți aveau prurit izolat.

O meta-analiză arată o frecvență a pruritului de 13,2% la pacienții tratați cu nivolumab și de 20,2% la cei tratați cu pembrolizumab, dar ratele pruritului sever (gradul 3) sunt de numai 0,5% și 2,3%. Într-un alt studiu, frecvența pruritului raportată cu ipilimumab era de 47%.

Tratamentele recomandate pentru efectul advers de prurit includ;

• Pentru reacții de gradul 1, emoliente topice cu sau fără corticosteroizi de potență medie până la mare, antihistaminice nesedative și/sau agoniști GABA precum pregabalin (Lyrica etc.),
• Pentru prurit de gradul 2, gabapentin (Neurontin etc.) și
• Pentru prurit de gradul 3, suspendarea imunoterapiilor până la ameliorarea pruritului.

Erupție maculopapulară

Erupțiile maculopapulare sau asemănătoare eczemei pot apărea la 68% dintre pacienții care primesc inhibitori CTLA-4 și la 20% dintre cei cu inhibitori PD1/PD-L1. Erupțiile apar de obicei la 3 până la 6 săptămâni după începerea tratamentului.

Explicația fotografiilor: a) Pruritul de gradul 2 provoacă excoriații (tulburare de scărpinare a pielii). Erupție maculopapulară de gradul 1 (a) și de gradul 3 (b). Erupția maculopapulară este de obicei pruriginoasă.

Aspectul efectelor adverse specifice imunoterapiei nu este specific și constă în numeroase macule și papule eritematoase, cu descuamare minimă, reunite în plăci. Leziunile se găsesc mai ales pe trunchi și suprafețele extensoare/externe ale membrelor, fața fiind de obicei cruțată.

Erupțiile maculopapulare sunt însoțite în mod tipic de prurit, dar pot exista și erupții fără prurit.

• Erupțiile ușoare (gradul 1) pot răspunde la emoliente și corticosteroizi topici puternici sau foarte puternici.
• Pacienții cu erupții de gradul 2 trebuie să primească și antihistaminice orale.
• La pacienții cu erupții de gradul 3 se pot lua în considerare corticosteroizii sistemici, dar numai după excluderea altor efecte adverse mediate imun care ar putea necesita tratament specific, precum psoriazisul.

Erupție asemănătoare psoriazisului

Autorii arată că cea mai frecventă formă de psoriazis la pacienții tratați cu imunoterapii este psoriazisul vulgar în plăci, dar apar și alte variante clinice.

Potrivit ghidului;

• Agenții topici (corticosteroizi, analogi ai vitaminei D) sunt prescriși pentru erupții de gradul 1 și 2 și
• Pentru pacienții cu leziuni de gradul 3 sau persistente, agenții topici sunt prescriși în plus față de tratamentul sistemic.
• Dacă tratamentele orientate spre piele nu controlează simptomele, tratamentul sistemic și fototerapia UVB cu bandă îngustă „trebuie luate în considerare”.

Există puține dovezi privind folosirea tratamentelor sistemice pentru erupțiile asemănătoare psoriazisului asociate imunoterapiilor. Acitretinul (Psoretin), un retinoid, poate fi folosit în siguranță la pacienții cu cancer. Și metotrexatul în doză mică poate fi folosit în siguranță, cu excepția pacienților cu cancere cutanate non-melanom. Totuși, ciclosporina trebuie evitată din cauza potențialului de stimulare tumorală.

Recomandările acoperă și tratamentul erupțiilor asemănătoare lichenului plan și vitiligo, precum și al modificărilor părului și unghiilor, al bolilor buloase autoimune și al efectelor adverse ale mucoasei orale asociate imunoterapiei.

În plus, recomandările acoperă;

• Sindromul Stevens-Johnson/TEN,
• Pustuloza exantematică acută generalizată (AGEP),
• Reacția medicamentoasă cu eozinofilie și
• Alte efecte adverse grave, potențial amenințătoare de viață, inclusiv simptome sistemice/hipersensibilitate indusă de medicamente (DRESS/DIHS).

Doza corticosteroizilor poate fi adaptată severității efectelor adverse grave. Beneficiul corticosteroizilor sistemici în tratamentul sindromului Stevens-Johnson este controversat și unii medici preferă ciclosporina. Totuși, în contextul tratamentului cu imunoterapie, folosirea corticosteroizilor când sunt necesari este rezonabilă și trebuie recomandată. Steroizii pe termen scurt par eficienți în tratarea pustulozei exantematice acute generalizate.