Hautnebenwirkungen der Immuntherapie – Warum treten sie auf und wie werden sie behandelt?

Die 2012 in die onkologische Praxis eingeführten und schon jetzt zum Leben von Millionen Krebspatienten beitragenden Immuncheckpoint-Inhibitoren sind eine Klasse von Immuntherapien, die die Behandlung von Patienten mit malignem Melanom, nichtkleinzelligem Lungenkrebs und anderen Krebsarten unbestreitbar revolutioniert haben.

Allerdings können etwa 40% der mit Immuntherapien behandelten Krebspatienten immunbedingte dermatologische Nebenwirkungen entwickeln, die von leichten Ausschlägen sowie Haar- und Nagelveränderungen bis zu seltenen, aber lebensbedrohlichen Komplikationen wie dem Stevens-Johnson-Syndrom reichen.

Eine erwartete Nebenwirkung der Immuntherapien besteht darin, dass das übermäßig aktivierte Immunsystem auch Zellen außerhalb des Krebses anzugreifen beginnt. Dadurch treten Nebenwirkungen auf, die meist mild sind; die von Immuntherapien erhoffte Antikrebsreaktion wird sogar um den Preis immunbedingter Nebenwirkungen erreicht, die potenziell jedes Organsystem betreffen können.

Die Europäische Akademie für Dermatologie und Venerologie (European Academy of Dermatology and Venereology = EADV) hat ihre Empfehlungen "Dermatologie für Krebspatienten" in dem Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology genannten Fachjournal veröffentlicht.

Die EADV-Mitglieder entwickelten Empfehlungen auf Grundlage klinischer Erfahrungen aus veröffentlichten Daten und gaben spezielle Empfehlungen zur Behandlung dermatologischer immunbedingter Nebenwirkungen bei Patienten unter Immuntherapie.

Zu den Immuncheckpoint-Inhibitoren zählen der Inhibitor des zytotoxischen T-Lymphozyten-assoziierten Antigens 4 (CTLA-4), ipilimumab (Yervoy, BMS), sowie Inhibitoren des programmierten Zelltodproteins 1 (PD-1) und seines Liganden (PD-L1), darunter nivolumab (Opdivo, BMS) und pembrolizumab (Keytruda, Merck).

Die Balance zwischen der erwarteten Therapiewirkung und möglichen Nebenwirkungen finden

Immuntherapien haben ein breites Spektrum an Nebenwirkungen im Zusammenhang mit dem Immunsystem (siehe unseren entsprechenden Artikel); ein Leitfaden, der sich ausschließlich auf die dermatologischen Nebenwirkungen konzentriert, hilft Ärzten jedoch dabei, bestimmte Erkrankungen zu erkennen, die eine Überweisung an einen Dermatologen erfordern können.

Die bisherigen Erkenntnisse zeigen, dass dermatologische immuntherapiebedingte Nebenwirkungen bei einer CTLA-4-Hemmung häufiger auftreten als bei einer PD-1/PD-L1-Hemmung (also unter Yervoy häufiger als unter Opdivo und Keytruda).

Die Nebenwirkungen hängen davon ab, wo sich das Ziel der Immuntherapie befindet. Die Hemmung von CTLA-4 wirkt auf einen zentralen Aspekt des Immunsystems, weshalb unspezifische Nebenwirkungen auftreten, die den Körper umfassender betreffen; PD-1 beeinflusst dagegen eine Wechselwirkung im unmittelbaren Bereich der Tumorzelle und ist daher etwas stärker lokal begrenzt / spezifisch.

Juckreiz

Durch Immuntherapien verursachter Juckreiz kann ohne sichtbare Hautveränderungen auftreten. In einer kürzlich durchgeführten Studie mit Patienten mit immuntherapiebedingten Nebenwirkungen wurde berichtet, dass etwa ein Drittel der Patienten isolierten Juckreiz hatte.

Eine Metaanalyse ergab eine Juckreizhäufigkeit von 13,2% bei mit Nivolumab behandelten Patienten und von 20,2% bei mit pembrolizumab behandelten Patienten; die Raten schweren Juckreizes (Grad 3) betrugen jedoch nur 0,5% beziehungsweise 2,3%. In einer anderen Studie betrug die unter ipilimumab berichtete Juckreizhäufigkeit 47%.

Zu den empfohlenen Behandlungen bei Juckreiz als Nebenwirkung gehören:

• Bei Reaktionen von Grad 1 topische Feuchtigkeitsmittel mit oder ohne mittelstarke bis hochpotente Kortikosteroide, nicht sedierende Antihistaminika und/oder GABA-Agonisten wie pregabalin (Lyrica usw.),
• Bei Juckreiz von Grad 2 gabapentin (Neurontin usw.) und
• bei Juckreiz von Grad 3 die Unterbrechung der Immuntherapien, bis sich der Juckreiz bessert.

Makulopapulöser Ausschlag

Bei 68% der Patienten unter CTLA-4-Inhibitoren und bei 20% der Patienten unter PD1/PD-L1-Inhibitoren können makulopapulöse oder ekzemartige Ausschläge auftreten. Die Ausschläge treten gewöhnlich 3 bis 6 Wochen nach Therapiebeginn auf.

Beschreibung der Fotos: a) Juckreiz von Grad 2 verursacht Exkoriationen (Störung des Hautzupfens). Makulopapulöse Eruption von Grad 1 (a) und Grad 3 (b). Der makulopapulöse Ausschlag juckt gewöhnlich.

Das Erscheinungsbild immuntherapiespezifischer Nebenwirkungen bei Patienten ist unspezifisch und besteht aus zahlreichen gering schuppenden, erythematösen Makulae und Papeln, die sich zu Plaques zusammenschließen. Die Läsionen befinden sich überwiegend am Rumpf und an den Streckseiten / Außenseiten der Extremitäten; das Gesicht bleibt gewöhnlich ausgespart.

Makulopapulöse Ausschläge gehen typischerweise mit Juckreiz einher, es kann jedoch auch Ausschläge ohne Juckreiz geben.

• Leichte Ausschläge (Grad 1) können auf Feuchtigkeitsmittel und topische starke oder sehr starke Kortikosteroide ansprechen.
• Patienten mit Ausschlag von Grad 2 sollten zusätzlich orale Antihistaminika erhalten.
• Bei Patienten mit Ausschlag von Grad 3 können systemische Kortikosteroide erwogen werden, allerdings erst nach Ausschluss anderer immunbedingter Nebenwirkungen wie Psoriasis, die möglicherweise eine spezifische Behandlung erfordern.

Psoriasisähnlicher Ausschlag

Die Autoren weisen darauf hin, dass die häufigste Form der Psoriasis bei mit Immuntherapien behandelten Patienten die Plaque-Psoriasis vulgaris ist, dass aber auch andere klinische Varianten vorkommen.

Dem Leitfaden zufolge:

• werden bei Ausschlägen von Grad 1 und 2 topische Mittel (Kortikosteroide, Vitamin-D-Analoga) verschrieben und
• bei Patienten mit Läsionen von Grad 3 oder hartnäckigen Läsionen werden topische Mittel zusätzlich zur systemischen Therapie verordnet.
• Wenn auf die Haut gerichtete Behandlungen die Symptome nicht kontrollieren, sollten eine systemische Therapie und eine Schmalband-UVB-Phototherapie „erwogen werden“.

Die Evidenz für den Einsatz systemischer Therapien zur Behandlung immuntherapiebedingter psoriasisähnlicher Ausschläge ist begrenzt. Das Retinoid acitretin (Psoretin) kann bei Krebspatienten sicher eingesetzt werden. Auch niedrig dosiertes methotrexat ist sicher, außer bei Patienten mit nichtmelanozytärem Hautkrebs. ciclosporin sollte jedoch wegen möglicher tumorfördernder Wirkungen vermieden werden.

Die Empfehlungen umfassen außerdem die Behandlung lichen-planus-ähnlicher und vitiligoähnlicher Ausschläge sowie von Haar- und Nagelveränderungen, autoimmunen bullösen Erkrankungen und immuntherapiebedingten Nebenwirkungen der Mundschleimhaut.

Darüber hinaus umfassen die Empfehlungen:

• Stevens-Johnson-Syndrom/TEN,
• akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP),
• Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und
• weitere schwere, potenziell lebensbedrohliche Nebenwirkungen, einschließlich systemischer Symptome / arzneimittelbedingter Überempfindlichkeit (DRESS/DIHS).

Die Kortikosteroiddosis kann an die Schwere ernster Nebenwirkungen angepasst werden. Der Nutzen systemischer Kortikosteroide bei der Behandlung des Stevens-Johnson-Syndroms ist umstritten, und einige Ärzte bevorzugen eine Behandlung mit ciclosporin. Im Zusammenhang mit einer Immuntherapie ist der Einsatz von Kortikosteroiden bei Bedarf jedoch sinnvoll und sollte empfohlen werden. Kurzzeitig eingesetzte Steroide scheinen bei der Behandlung der akuten generalisierten exanthematischen Pustulose wirksam zu sein.