İmmunoterapiyanın dəri yan təsirləri – niyə yaranır, necə aradan qaldırılır?

2012-ci ildə onkologiya praktikasına daxil olub artıq milyonlarla xərçəng xəstəsinin həyatına töhfə verən immun nəzarət nöqtəsi inhibitoru sinfindən immunoterapiyalar, bədxassəli melanoma, kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi və başqa xərçənglərin müalicəsində şübhəsiz inqilab edib.

Lakin immunoterapiya alan xərçəng xəstələrinin təxminən 40%-ında yüngül səpgi, saç-dırnaq dəyişikliklərindən Stevens-Johnson sindromu kimi nadir, həyati təhlükəli ağırlaşmalara qədər immunitetlə bağlı dəri yan təsirləri yarana bilər.

Həddindən artıq fəallaşan immun sisteminin xərçəngdən kənar hüceyrələrə də hücumu immunoterapiyanın gözlənilən yan təsiridir. Nəticədə çoxu yüngül yan təsirlər görünür; hətta gözlənilən xərçəngə qarşı cavab istənilən orqan sisteminə təsir edə bilən immun yan təsirlər bahasına alınır.

Avropa Dermatologiya və Zöhrəvi Xəstəliklər Akademiyası (European Academy of Dermatology and Venereology = EADV) “Xərçəng xəstələri üçün dermatologiya” tövsiyələrini Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology jurnalında dərc edib.

EADV üzvləri dərc edilmiş məlumatlardan klinik təcrübəyə əsaslanan tövsiyələr hazırlayıb, immunoterapiya alanlarda dermatoloji immun yan təsirlərin müalicəsi üçün xüsusi təkliflər veriblər.

İmmun nəzarət nöqtəsi inhibitorlarına sitotoksik T-limfositlə əlaqəli antigen 4 (CTLA-4) inhibitoru ipilimumab (Yervoy, BMS), həmçinin nivolumab (Opdivo, BMS) və pembrolizumab (Keytruda, Merck) daxil proqramlaşdırılmış ölüm zülalı 1 (PD-1) və liqandının (PD-L1) inhibitorları daxildir.

Gözlənilən müalicə cavabı ilə mümkün yan təsiri tarazlaşdırmaq

İmmunoterapiyaların immun sisteminə bağlı çox müxtəlif yan təsiri var (baxın əlaqəli məqaləmiz); yalnız dəri yan təsirlərinə yönələn təlimatın olması həkimlərə dermatoloqa yönləndirilmə tələb edə bilən xüsusi vəziyyətləri müəyyən etməyə kömək edəcək.

İndiki tapıntılar dermatoloji immunoterapiya yan təsirlərinin PD-1/PD-L1 inhibisiyasından daha çox CTLA-4 inhibisiyasında olduğunu göstərib (yəni Opdivo və Keytruda ilə müqayisədə Yervoy-da daha çox).

Yan təsirlər immunoterapiyanın hədəfinin yeri ilə bağlıdır. CTLA-4-ün basdırılması immun sisteminin mərkəzi hissəsinə təsir edir, buna görə bütün bədənə daha geniş təsirli qeyri-spesifik yan təsirlər olur; PD-1 isə şiş hüceyrəsinin öz bölgəsindəki əlaqəyə təsir edir və daha çox bölgəyə xasdır.

Qaşınma

İmmunoterapiyanın yaratdığı qaşınma görünən dəri dəyişikliyi olmadan yarana bilər. İmmunoterapiya yan təsirli xəstələrdə yeni işdə xəstələrin təxminən üçdə birində təcrid olunmuş qaşınma olduğu bildirilib.

Meta-təhlildə nivolumab alanlarda 13,2%, pembrolizumab alanlarda 20,2% qaşınma göstərilib, lakin ciddi (3-cü dərəcə) qaşınma yalnız 0,5% və 2,3% olub. Başqa işdə ipilimumabla qaşınma 47% idi.

Qaşınma üçün tövsiyə olunan müalicələr;

• 1-ci dərəcəli reaksiyalarda orta-yüksək güclü kortikosteroidli və ya kortikosteroidsiz yerli nəmləndiricilər, sedativ olmayan antihistaminlər və/və ya pregabalin (Lyrica və s.) kimi GABA aqonistləri,
• 2-ci dərəcə qaşınmada gabapentin (Neurontin və s.) və
• 3-cü dərəcə qaşınmada qaşınma yaxşılaşana qədər immunoterapiyanın dayandırılması.

Makulopapulyar səpgi

CTLA-4 inhibitoru alanların 68%-ində, PD1/PD-L1 inhibitoru alanların 20%-sində makulopapulyar və ya ekzemayabənzər səpgi ola bilər. Adətən müalicədən 3 ilə 6 həftə sonra yaranır.

Şəkillərin izahı: a) 2-ci dərəcə qaşınma ekskoriasiya (dəri yolma pozuntusu) yaradır. 1-ci dərəcə (a) və 3-cü dərəcə (b) makulopapulyar erupsiya. Makulopapulyar səpgi adətən qaşınır.

İmmunoterapiyaya xas yan təsirlərin görünüşü spesifik deyil; lövhələrdə toplanmış, az qabıqlı çoxsaylı eritematoz makula və papulalardan ibarətdir. Zədələnmələr əsasən gövdə və ətrafların xarici/ekstensor səthində olur, üz adətən qorunur.

Makulopapulyar səpgilərə adətən qaşınma qoşulur, lakin qaşınmayan səpgi də mümkündür.

• Yüngül (1-ci dərəcə) səpgi nəmləndiricilərə və yerli güclü və ya çox güclü kortikosteroidə cavab verə bilər.
• 2-ci dərəcə səpgili xəstələr həmçinin oral antihistamin almalıdır.
• 3-cü dərəcə səpgidə sistemli kortikosteroid düşünülə bilər, lakin psoriaz kimi xüsusi müalicə tələb edən digər immun yan təsirlər istisna ediləndən sonra.

Psoriazabənzər səpgi

Müəlliflər immunoterapiya alanlarda ən yayılmış psoriazın lövhəli psoriasis vulgaris olduğunu, başqa klinik variantların da görüldüyünü deyirlər.

Təlimata görə;

• yerli vasitələr (kortikosteroidlər, D vitamini analoqları) 1-ci və 2-ci dərəcə səpgidə verilir və
• 3-cü dərəcə və ya inadkar zədələnmələrdə sistemli müalicəyə əlavə yerli vasitələr yazılır.
• Dəriyə yönələn müalicə əlamətləri idarə edə bilmirsə, sistemli müalicə və darzolaqlı UVB fototerapiya “düşünülməlidir”.

İmmunoterapiya ilə bağlı psoriazabənzər səpgidə sistemli müalicə sübutları azdır. Retinoid asitretin (Psoretin) xərçəngli xəstələrdə təhlükəsiz istifadə edilə bilər. Aşağı dozalı metotreksat qeyri-melanoma dəri xərçəngi olanlar istisna olmaqla təhlükəsizdir. Lakin şişi təşviq etmək ehtimalına görə siklosporindən qaçılmalıdır.

Tövsiyələr liken planus və vitiliqoyabənzər səpgilər, saç-dırnaq dəyişiklikləri, autoimmun qabarcıqlı pozuntular və ağız selikli qişasının immunoterapiya yan təsirlərinin müalicəsini də əhatə edir.

Tövsiyələr əlavə olaraq;

• Stevens-Johnson sindromu/TEN,
• Kəskin yayılmış ekzantematoz pustulyoz (AGEP),
• Eozinofiliya ilə dərman reaksiyası və
• Sistemli simptomlar/dərmana bağlı həssaslıq (DRESS/DIHS) daxil başqa ciddi, həyati təhlükəli yan təsirləri əhatə edir.

Kortikosteroid dozası ciddi yan təsirin ağırlığına uyğunlaşdırıla bilər. Stevens-Johnson sindromunda sistemli kortikosteroidin faydası mübahisəlidir və bəzi həkimlər siklosporinə üstünlük verir. Lakin immunoterapiya müalicəsi kontekstində ehtiyac olduqda kortikosteroid istifadəsi məntiqlidir və tövsiyə edilməlidir. Qısamüddətli steroidlər kəskin yayılmış ekzantematoz pustulyozda effektiv görünür.