الكسر في الكروموسوم: جانيت رولي والانتقال الصبغي، 1973
في هذا المقال
الكسر في الكروموسوم: جانيت رولي والانتقال الصبغي، 1973
في اليوم 154 نظرنا داخل الجسد مقطعًا بعد مقطع؛ واليوم ننظر داخل الخلية، إلى الكروموسومات. في اليوم 137 روينا كيف قُرئ كروموسوم فيلادلفيا قراءة خاطئة عام 1960 وكيف أُضيفت كل حلقة من السلسلة في سنة مختلفة؛ وعام 1973 لرولي هو أكثر حلقات تلك السلسلة ذكرًا. في مربع «غدًا» لليوم 154 قلت إنني سأتحقق من تاريخ المقال ومن دور طريقة التحزيم: مقال Nature مؤرخ في 1 يونيو 1973، لكن بعض المصادر تضع الاكتشاف في 1972؛ وأترك هذا التعارض مفتوحًا أدناه.
بالحجم نفسه، وبالمظهر نفسه
كان عدّ الكروموسومات ممكنًا منذ 1956؛ أما التعرف عليها واحدًا واحدًا فشأن آخر. وفق مراجعة في Nature، أتاح التحزيم في مطلع السبعينيات تحديد هوية الكروموسومات المفردة. ويصف مربع المراجعة التحزيم Q، حيث يمنح الصبغ بالكيناكرين كل كروموسوم نمط خطوطه الخاص. وما كان أشد إرهاق تلك السنوات نعرفه من كلمات بيتر نوويل: وفق ملخص راديتش لعام 2022 كان العقد التالي لعام 1960 مليئًا بالإحباط لنوويل (اليوم 137؛ ملخص مفاهيمي).
جذور التحزيم Q في ستوكهولم. وفق نعي للوري تسيخ نُشر في Molecular Cytogenetics عام 2013، طوّرت تسيخ تقنية التحزيم Q وهي تعمل في مجموعة توربيورن كاسبرسون في معهد كارولينسكا؛ ويكتب النص أن رئيس قسمها لم يدعم فكرة أن لكروموسومات الإنسان حزمًا متمايزة، وأنها قدمت نتائجها عام 1971 في المؤتمر الدولي الرابع لعلم الوراثة البشرية في باريس. والمصدر الوحيد لهذه السطور هو ذلك النعي؛ ولا يذكر سنة التقنية.
طريق جانيت رولي
وفق سيرة المكتبة الوطنية للطب (NLM)، وُلدت جانيت ديفيسون رولي (1925-2013) في نيويورك، ونالت شهادة الطب من جامعة شيكاغو عام 1948، وعملت في عيادات الأطفال وفي مؤسسة لاضطرابات النمو، وعملت نحو عشرين عامًا بدوام جزئي وهي تربي أربعة أبناء، وعادت عام 1962 إلى جامعة شيكاغو باحثة مساعدة في أمراض الدم؛ وأصبحت أستاذة مشاركة عام 1969 وأستاذة عام 1977. وتكتب السيرة أيضًا أنها أمضت نحو عام في إنجلترا (أكسفورد)؛ والسنة تتراوح في المصادر بين 1961 و1962.
تسعة مرضى، أثر واحد
ظهر مقال رولي في Nature في المجلد 243، الصفحات 290-293، في عدد 1 يونيو 1973؛ وفق صفحة Nature استُلم في 8 يناير 1973، ونسخة منقحة مدرجة في 8 فبراير 1973. ويسمّي عنوانه التقنيتين اللتين استخدمتهما: فلورة الكيناكرين وصبغة غيمزا. وفق الملخص فُحصت خلايا تسعة مرضى متتابعين بابيضاض النقوي المزمن (CML). وكان لدى التسعة كلهم كروموسوم فيلادلفيا، الذي كان يُفهم حينها على أنه حذف (فقدان جزء) في الذراع الطويلة للكروموسوم 22. وأظهرت التقنيات الجديدة أيضًا شيئًا غير متوقع في كل خلية لكل مريض: مادة زائدة خافتة الفلورة في نهاية الذراع الطويلة لأحد الكروموسومين 9. وكان مقدار هذه المادة الزائدة يعادل تقريبًا ما ينقص كروموسوم فيلادلفيا. وكتبت المؤلفة أن هذا يوحي بانتقال صبغي بين 22 و9 لم يُلاحَظ من قبل.
قرأت هذا على مستوى الملخص؛ ولم أستطع الوصول إلى النص الكامل للمقال.
الانتقال الصبغي
جزء ينكسر من كروموسوم ويلتصق بآخر. ويشير الرمز «9;22» إلى أن الكروموسومين 9 و22 مشاركان. ويصف ملخص رولي لعام 1973 جزءًا ينتقل من 22 إلى 9؛ وأظهرت دراسات الجينات اللاحقة أنه كان تبادلًا متبادلًا وأن جين ABL على 9 انتقل إلى 22 (أدناه). وإعادة الترتيب المرئية على مستوى الكروموسوم يمكن أن تصبح على مستوى الجين اتحادًا بين جينين؛ وفي CML تكون النتيجة جين الاندماج BCR-ABL.
هذا تعريف مبسّط.
التقرير الثاني: 8;21
صدر تقرير آخر في الشهر نفسه: في Annales de génétique (المجلد 16، العدد 2، الصفحات 109-112) أبلغت رولي عن انتقال صبغي وجدته بفلورة الكيناكرين لدى مريض بابيضاض حاد. ويعطي سجل PubMed يونيو 1973 ولا ملخص له. وفق خبر لجامعة شيكاغو عام 1998 كان هذا هو التبادل بين الكروموسومين 8 و21 في ابيضاض النقوي الأرومي الحاد، ويضعه الخبر في مطلع 1972، قبل ملاحظة كروموسوم فيلادلفيا. وتسمي مراجعة في Nature الانتقال 8;21 «أول انتقال صبغي جرى تحديده». وأيهما كان أولًا يجب البحث عنه في ترتيب الملاحظة لا النشر؛ ولم أستطع حسمه ولذلك أقول ادعاء «الأول» بتحفظ.
سبب أم نتيجة؟
أظهرت تقارير 1973 تغيرًا متكررًا خاصًا بالمرض؛ أما السببية فمسألة منفصلة. وفق مراجعة Nature ظل الرأي السائد طويلًا أن التغيرات الكروموسومية مصادفات ثانوية لا أحداث أولية. وتكتب سيرة NLM أن قول رولي بأن انتقالات معينة تؤدي إلى أمراض معينة تحدى هذا الرأي. وترسخت السببية بحلقات لاحقة؛ وأنقل مراجعها من قائمة مراجع مراجعة Nature:
أظهر دي كلاين وزملاؤه عام 1982 (Nature 300:765-767) أن المورِّم ABL نُقل إلى كروموسوم فيلادلفيا؛ وهايستركامب وزملاؤه عام 1983 (Nature 306:239-242) أن ABL يقع إلى جانب نقطة الكسر؛ وحدد غروفن وزملاؤه عام 1984 (Cell 36:93-99) منطقة نقطة الكسر في BCR؛ ووصف شتيفلمان وزملاؤه عام 1985 (Nature 315:550-554) نسخة الاندماج BCR-ABL. وأظهر ديلي وفان إتين وبالتيمور عام 1990 (Science 247:824-830) أن الجين p210 BCR-ABL يبدأ في الفأر مرضًا شبيهًا بـ CML (هذا المرجع الأخير من صفحة سجل). وهذه الخطوات لم تتخذها رولي نفسها بل مختبرات أخرى؛ وكان 1973 أول حلقة في السلسلة.
أثر يصل إلى سرطانات أخرى
وفق سيرة NLM كان أكثر من سبعين انتقالًا صبغيًا قد وُصف في سرطانات مختلفة بحلول 1990. واثنان منها مألوفان من أيام سبقت. في اليوم 136 نظرنا إلى خريطة ليمفوما بيركيت: وفق مراجعة Nature أعلن تسيخ وزملاؤه عام 1976 تغيرات الكروموسومين 8 و14 (Int J Cancer 17:47-56)؛ وأُظهر تورط c-MYC عام 1982، لكن المراجعة تنسب ذلك العمل في موضع إلى كروتشي وغالو وفي موضع آخر إلى كروتشي وليدر. وفي اليوم 153 ظهر أيضًا t(14;18): كتب فو وكوري وآدامز عام 1988 أن هذا الانتقال يجلب bcl-2 إلى جوار موضع السلسلة الثقيلة للغلوبولين المناعي.
الحدود والثمن
الحد الأول هو طبيعة ما وُجد: التغير نفسه لدى المرضى التسعة كلهم ارتباط؛ ولا يبيّن سببًا. واستغرق الطريق إلى السببية بعد 1973 لرولي عقدًا وكثيرًا من المختبرات. والحد الثاني هو المصدر: لا ملخص لتقرير 8;21 ولم أقرأ نصه؛ وأعرف مقال Nature من ملخصه فقط.
الحد الثالث هو الثمن الذي جاء مع الدواء. فإيماتينيب (اليوم 137)، الذي يستهدف BCR-ABL في نهاية هذه السلسلة، دواء يُستخدم زمنًا طويلًا؛ وفي دراسة من تركيا عن إيقاف العلاج (أدناه) فقد 27 من 41 مريضًا الاستجابة الجزيئية الكبرى وأعادوا بدء الدواء. ويستمر الطريق من الملاحظة الكروموسومية إلى الدواء، بالنسبة إلى المريض، بسؤال كم من الوقت يؤخذ الدواء وهل يمكن إيقافه. والتوقف المؤقت عن الدواء موضوع بحث تحت رصد جزيئي دقيق؛ وهذا النص ليس توصية علاجية.
ما بقي
- البحث في سرطان ما عن تغير كروموسومي متكرر خاص بالمرض
- الملاحظة الكروموسومية بابًا إلى نتيجة جينية (مثل BCR-ABL)
- استخدام الانتقال الصبغي في التشخيص والمتابعة
ما سقط أو ضعف
- قراءة كروموسوم فيلادلفيا بوصفه فقدانًا بسيطًا لجزء من الكروموسوم 22
- الرأي أن التغيرات الكروموسومية في السرطان مصادفات ثانوية
- الاعتقاد أن شخصًا واحدًا وسنة واحدة يرويان الاكتشاف
من كروموسوم فيلادلفيا إلى الانتقال الصبغي وحتى اليوم: 1960-2023. يمتد المحور من 1945 إلى 2030. العلامات الخضراء منشورات تأكدت إحالتها في عدة مصادر أو في سجل أولي؛ والعلامات الزرقاء تستند إلى مصدر واحد. الشريط الكهرماني فترة تتعارض فيها المصادر بشأن تاريخ ملاحظة رولي 9;22: 1972 (خبر جامعة شيكاغو) إلى 1 يونيو 1973 (نشر Nature). والتواريخ المعروفة بالسنة فقط رُسمت في منتصف السنة.
دراسة إيقاف الإيماتينيب في تركيا
لم أستطع التحقق من تاريخ أول تحليل للنمط النووي أو أول تشخيص لكروموسوم فيلادلفيا في تركيا؛ ولا أبني صلة تركية برولي أو تسيخ. والدراسة التي أنقلها من الطرف البعيد لهذه السلسلة: Savaş EM وYılmaz S وBaşer Dikyar AA وآخرون، «Long-term Results of Imatinib Discontinuation in Patients with Chronic-phase Chronic Myeloid Leukemia: A National Multicenter Prospective Study»، Turkish Journal of Haematology 2023;40(4):236-241. وفق الملخص تابعت دراسة أحادية الذراع غير عشوائية 41 بالغًا مصابين بـ CML في الطور المزمن من أربعة مراكز؛ وكانت المتابعة الوسيطة بعد إيقاف الإيماتينيب 48 شهرًا (6-81 شهرًا).
النتائج: بلغ البقاء بلا نكس جزيئي في الشهر 48 نسبة 33٫2 في المئة؛ وفقد 27 من 41 مريضًا الاستجابة الجزيئية الكبرى وأعادوا بدء الإيماتينيب؛ وعاد جميعهم إلى استجابة جزيئية عميقة. حسابي: 27/41 نحو 65٫9 في المئة، أي أن نحو الثلثين عانوا نكسًا. ويكتب المؤلفون أن التوقف المؤقت عن الدواء مع رصد جزيئي دقيق آمن واقتصادي، مع توفير نحو 4٫39 مليون ليرة (نحو 245.150 دولارًا)، ويصفونها بأنها أول دراسة لإيقاف مثبط التيروزين كيناز من تركيا. والملخص في سجل DOAJ مقتطع، وفاصل الثقة المطبوع فيه لم يبدُ متسقًا مع التقدير؛ لذلك لا أذكر الفاصل، ويجب التحقق من الأرقام في المقال الأصلي. ولم أقرأ النص الكامل.
من 1960 إلى اليوم
ما تم التحقق منه وما بقي غير مؤكد
- تعارض التاريخ: تذكر صفحة Nature 1 يونيو 1973 (المجلد 243، العدد 5405)، والاستلام 8 يناير 1973. ويضع خبر جامعة شيكاغو لعام 1998 ملاحظة 9;22 «في وقت لاحق من 1972»؛ وتقول مراجعة Nature في النص «في 1972 اكتشفت» لكن قائمة مراجعها نفسها تعطي إحالة 1973؛ وتعطي سيرة NLM 1972 في موضع و1973 في آخر. قد تعود الملاحظة إلى 1972 والنشر 1973؛ ولم أستطع الحسم.
- ترتيب 8;21 و9;22: يضع خبر شيكاغو 8;21 في «مطلع 1972» وقبل 9;22؛ وتسمي مراجعة Nature الانتقال 8;21 «الأول». والمنشوران في الشهر نفسه (يونيو 1973)؛ ويوم عدد Ann Genet غير معروف. لذلك قلت ادعاء «الأول» بتحفظ.
- التبادلية: يصف ملخص Nature جزءًا من 22 إلى 9؛ ويلخص راديتش (2022) الملاحظة بأنها «انتقال متبادل»؛ وانتقال ABL إلى 22 أظهرته دراسات لاحقة. وعبارة خبر شيكاغو «جين سرطاني انتقل من 9 إلى 22» قراءة متأخرة.
- تسيخ ورولي: يقول النعي إن رولي نشرت ملاحظتها بعد زيارة تسيخ وإن تسيخ رأت الصلة بالكروموسوم 22 لكنها لم تنشرها؛ ويذكر النص نفسه ورقة لكاسبرسون وغارتون وليندستن وتسيخ عام 1970 لتحديد كروموسوم فيلادلفيا بوصفه الكروموسوم 22. وهذان متعارضان؛ ولأنه نعي واحد لم أكتب التفصيل ادعاءً. وسنة التحزيم Q وتحزيم غيمزا (Seabright 1971) لم يُتحقق منهما ولم يُكتبا.
- سنة أكسفورد: تذكر سيرة NLM 1962 ونص مرئي 1961؛ ويقول خبر شيكاغو «إجازة تفرغ» في 1962 ولا تستخدم NLM هذه الكلمة. ولم أكتب سنة في النص.
- لاسكر: فئة الجائزة والمشاركان (نوويل وكنودسن) من خبر شيكاغو؛ والسنة 1998.
- بيركيت وMYC: الإحالات من قائمة مراجع مراجعة Nature؛ وعمل 1982 ينال هناك نسبتين مختلفتين، كروتشي-غالو وكروتشي-ليدر، فلم أذكر أسماء.
- ديلي 1990: تكتب قائمة مراجع راديتش نطاق الصفحات «834-830» (مستحيل)؛ وتعطي صفحة سجل 824-830 فاستخدمته.
- ساواش 2023: الملخص والإحالة من صفحتي سجل (DOAJ؛ مستودع جامعي)؛ وDOI (10.4274/tjh.galenos.2023.2023.0194) من سجل جامعي. وفاصل ثقة الملخص لم يبدُ متسقًا مع التقدير؛ لم يُكتب. ولم أقرأ النص.
- إحالة مراجعة Nature: لم يُتحقق من المؤلف والسنة من الصفحة؛ يوجد DOI فقط.
- مربع الأمس: فُحص تاريخ المقال (1 يونيو 1973؛ الاستلام 8 يناير 1973) ودور التحزيم (فلورة الكيناكرين وغيمزا؛ التحزيم Q في ستوكهولم)؛ وتُرك ادعاء 1972 تعارضًا.
هل المسرطِنات مطفِّرات؟ بروس آيمز واختبار السالمونيلا، 1973
نظرنا اليوم في صلة كسر في كروموسوم بالسرطان. وغدًا ننزل إلى مقياس أصغر: اختبار بالبكتيريا لمعرفة هل يمكن لمادة أن تسبب السرطان. سأتحقق من تاريخ النشر وإحالة اختبار بروس آيمز وفريقه ومن دور مستخلص الكبد.
ملاحظة الكاتب: أكثر ما حرصت عليه في هذا النص أن أقاوم افتراض «تاريخ واحد» و«شخص واحد اكتشف»: فملاحظة رولي ونشر Nature قد لا يكونان في السنة نفسها، وللتقنية جذور في ستوكهولم، وكانت السببية عمل عقد كامل لمختبرات أخرى. ونقطة انتباهي الثانية أن أبقي الملاحظة المتكررة منفصلة عن النتيجة السببية.
المصادر والقراءة الإضافية
- Rowley JD. A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukaemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining. Nature 1973;243(5405):290-293. doi:10.1038/243290a0 (قُرئ على مستوى الملخص؛ قُرئت الصفحة بأداة تلخيص).
- Rowley JD. Identification of a translocation with quinacrine fluorescence in a patient with acute leukemia. Ann Genet 1973;16(2):109-112 (سجل PubMed فقط؛ لا ملخص، ولم يُقرأ النص).
- Radich JP. Another Philadelphia story. Haematologica 2022;107(3):566-567. doi:10.3324/haematol.2021.280581 (قُرئ بأداة تلخيص؛ مصدر ثانوي).
- المكتبة الوطنية للطب (NLM). Biography: Dr. Janet Davison Rowley. Changing the Face of Medicine, nlm.nih.gov (قُرئ بأداة تلخيص؛ مصدر ثانوي).
- University of Chicago Medicine. Janet Rowley, MD, wins 1998 Lasker Award. uchicagomedicine.org (قُرئ بأداة تلخيص؛ مصدر ثانوي).
- Schlegelberger B. Lore Zech. Mol Cytogenet 2013;6:20. doi:10.1186/1755-8166-6-20 (قُرئ بأداة تلخيص؛ مصدر ثانوي).
- Chromosome translocations: dangerous liaisons revisited. Nature Reviews Cancer, doi:10.1038/35106108 (ملف PDF من أرشيف Nature Education؛ قُرئ بأداة تلخيص؛ لم يُتحقق من المؤلف والسنة من الصفحة).
- Daley GQ, Van Etten RA, Baltimore D. Induction of chronic myelogenous leukemia in mice by the P210bcr/abl gene of the Philadelphia chromosome. Science 1990;247:824-830 (عبر صفحة سجل؛ قُرئ بأداة تلخيص).
- Savaş EM, Yılmaz S, Başer Dikyar AA وآخرون. Long-term results of imatinib discontinuation in patients with chronic-phase chronic myeloid leukemia: a national multicenter prospective study. Turk J Haematol 2023;40(4):236-241 (قُرئ على مستوى الملخص؛ قُرئ بأداة تلخيص).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner; 2010 (سياق عام؛ لم يُعد قراءة الجزء المعني من أجل هذا النص).
هذا النص هو اليوم 155 من سلسلة «تاريخ السرطان في 365 يومًا»، ويعرض اكتشاف الانتقال الصبغي بوصفه قراءة تاريخية. محتوى تاريخي-تعميمي؛ وليس توصية تشخيصية أو علاجية. للقرارات العلاجية يُرجى استشارة طبيبك. المصادر جرى التحقق منها؛ والتفاصيل التي تستند إلى مصدر ثانوي واحد فقط أو إلى ملخص فقط أو إلى نص لم يُقرأ مشار إليها في ملاحظات fact-check.
هل كان هذا المقال مفيدًا لك؟
تساعدنا ملاحظاتك على تحسين المحتوى.
