الوعاء الذي يستدعيه الورم: جوداه فولكمان وتكوّن الأوعية، 1971
في هذا المقال
الوعاء الذي يستدعيه الورم: جوداه فولكمان وتكوّن الأوعية، 1971
في اليوم 150 تحدثت عن القانون الوطني للسرطان الذي وُقّع في نهاية 1971، وفي اليوم 151 عن كيف صارت فرضية جينًا في أبريل من العام نفسه. اليوم نعود إلى تاريخين آخرين من ذلك العام: 1 فبراير و18 نوفمبر 1971. رأى جرّاح أن الورم لا يتكوّن من خلايا منقسمة فحسب، وأنه يستدعي إليه الأوعية أيضًا، وأن هذا الاستدعاء يمكن قطعه. في مربع «غدًا» لليوم 151 قلت إنني سأتحقق من ردود الفعل الأولى على هذه الفكرة ومن امتدادها إلى دواء. اليوم أفي بهذا الوعد.
جرّاح وورم بحجم مليمتر
وُلد جوداه فولكمان في كليفلاند في 24 فبراير 1933. بحسب النعي السِّيَري للأكاديمية الوطنية للعلوم، عمل في مختبرات روبرت إي. غروس بكلية الطب في هارفارد، وفي 1967 صار كبير الجرّاحين في مستشفى الأطفال ببوسطن، وهو أصغر من شغل المنصب. أما المشهد الذي يهمنا فيعود إلى سنوات خدمته العسكرية.
بحسب النعي نفسه، استُدعي فولكمان إلى البحرية في 1960 وعمل مع فريدريك بيكر في المركز الطبي البحري الوطني. تُوصف التجربة هكذا: نمت خلايا الورم الميلانيني حتى نحو 1 مم في غدد درقية معزولة تُغذّى من الخارج بسائل؛ ولما زُرعت الخلايا نفسها في حيوان حي أنتجت أورامًا ضخمة. خلاصة مفاهيمية: ما كان ينقص التروية هو الأوعية الخاصة بالورم.
هنا تتعارض المصادر. يضع تاريخ دومينيكو ريباتي أقدم عمل ذي صلة في 1963: روّى فولكمان وبيكر غددًا درقية من الكلاب بمحاليل الهيموغلوبين فتوقفت الأورام عن النمو عند 1-2 مم؛ ولا ترد هناك تجربة البحرية لعام 1960. أما ASCO Post فتصف تجربة في بيثيسدا على الأرانب والفئران. لا أستطيع أن أحدد من المصادر المتاحة هل هي تجربة واحدة أم أجزاء من خط عمل واحد. أترك سؤال «1960 أم 1963» مفتوحًا وأعلّم هذا الصف بالكهرماني في الشكل.
لم تولد الفكرة في فراغ
كانت علاقة الورم بالأوعية قد لوحظت قبل 1971 بزمن طويل. بحسب ريباتي، كان إيد وزملاؤه في 1939 بين من ظنوا أن الأورام تفرز عوامل تحفّز نمو الأوعية؛ وبيّن ألجاير وتشالكلي في 1945 أن الأورام الخبيثة النامية تستدعي شعيرات جديدة باستمرار. وفي 1968 أبلغ غرينبلات وشوبيك عن تجربة مرشّح في كيس الخد عند الهامستر بتقنية الحجرة الشفافة: كان المرشّح يحبس الخلايا، ومع ذلك تكاثرت الأوعية في النسيج المجاور لورم ميلانيني. عزا المؤلفان ذلك إلى عامل «خلطي» ذائب، ونبّها إلى أن التماس المباشر لم يمكن استبعاده تمامًا.
إذن لم تكن ملاحظة «الورم يستدعي الأوعية» جديدة. وفوق ذلك، بحسب ريباتي، ظل الرأي السائد حتى مطلع السبعينيات أن أوعية الورم استجابة التهابية لخلايا ورمية تتعرض للتدمير: كان الوعاء نتيجة للورم لا شرطًا له. جمع فولكمان أمرين معًا: أن يبيّن أن عاملًا يستدعي هذه الأوعية، وأن يقول إن هذا العامل قد يكون هدفًا علاجيًا.
عامل وفرضية
الأولى مقالة فولكمان وميرلر وأبرناثي وويليامز في Journal of Experimental Medicine، المجلد 133، العدد 2 (الصفحات 275-288)، بتاريخ 1 فبراير 1971. بحسب الملخص، تنتج الأورام الصلبة عند الإنسان والحيوان عاملًا مُحفّزًا لانقسام خلايا بطانة الشعيرات؛ سمّاه المؤلفون عامل تكوّن الأوعية الورمي (TAF)، وأفادوا بأن مكوناته المهمة هي الحمض النووي الريبي والبروتين، وظنوا أن حجب TAF قد يوقف الأورام الصلبة عند قطر بضعة مليمترات. ويصف ريباتي العمل نفسه بأنه جزء مولِّد للأوعية من سرطانة واكر 256 بكتلة جزيئية نحو 10 آلاف دالتون.
الثانية «Tumor angiogenesis: therapeutic implications» في New England Journal of Medicine بتاريخ 18 نوفمبر من العام نفسه (المجلد 285، العدد 21، الصفحات 1182-1186). تصنّفها PubMed مراجعة ولا تورد ملخصًا؛ لم أفتح النص الكامل. تنقل افتتاحية Nature Reviews Cancer عام 2008 عن المقالة الفكرة التالية (خلاصة مفاهيمية): يجب أن يُفهم جيدًا كيف تحفّز غرسات الورم تكوّن أوعية جديدة قبل أن يمكن تصميم علاج يقوم على التدخل في تكوّن الأوعية. وتقول الافتتاحية نفسها إن القيمة العلاجية لبحوث تكوّن الأوعية للمرضى لم تُطرح قبل فولكمان؛ وهذا ادعاء «أول»، يستند إلى افتتاحية واحدة، وأقرؤه «أول ما سُجّل».
كيف تُقرأ التبعية لتكوّن الأوعية؟
تكوّن الأوعية هو تبرعم أوعية جديدة من أوعية قائمة. إن لم يستطع الورم استدعاء الأوعية فقد يبقى عند بضعة مليمترات، كما يقول ملخص 1971؛ وإن استطاع فإنه يتغذى وينمو. وكان المنطق الذي اقترحه فولكمان أن يُقطع هذا الاستدعاء بدلًا من استهداف الخلية مباشرة.
ومن نتائج هذا المنطق أن الهدف ليس خلية الورم نفسها بقدر ما هو مسار الأوعية الذي يغذيها. كانت هذه فرضية؛ وكان اختبارها ينتظر اكتشاف عامل، ثم تجربة دواء على البشر.
طلبات عُدّت حالمة أكثر مما ينبغي
بحسب سرد ASCO Post، واجه فولكمان شكّ باحثين ركّزوا على تدمير الخلايا الورمية مباشرة وسخريتهم؛ وزاد ذلك صعوبة المنح والنشر واستقطاب المتعاونين. وتنقل المقالة نفسها عن ستيفن بريم قوله إن طلبات منح فولكمان الأولى رُفضت بوصفها «too visionary» (حالمة أكثر مما ينبغي)؛ وهذه ذكرى لا وثيقة. وتكتب افتتاحية Nature Reviews Cancer أيضًا أن إسهامات فولكمان كانت «كثيرة وأحيانًا غير مرحَّب بها».
ينبغي ألا يُبالَغ في ذلك. بحسب النعي، بدأ اتفاق مدته عشر سنوات مع مونسانتو في 1972، وكان أكبر تعاون بين الصناعة والجامعة في زمنه. رُفضت الفكرة ومُوّلت في آن واحد: مثال لا يناسب تمامًا نمط «الرائد المرفوض» في السلسلة.
من الجزيئات إلى الدواء
استغرق إعطاء الفكرة شكلًا جزيئيًا عقودًا. يذكر النعي أعمال مايكل أورايلي التي أفضت إلى الأنجيوستاتين (Cell، 1994؛ شظية من البلازمينوجين) وتطوير الإندوستاتين. وفي جانب المحفِّزات، بحسب صفحة مؤسسة غيردنر، عزل نابوليوني فيرارا عامل نمو بطانة الأوعية (VEGF) وحدّد تسلسله في 1989؛ وتبيّن أن الجزيء هو نفسه عامل نفاذية الأوعية الذي وصفه دفوراك في 1983.
بحسب ASCO Post، نقل تقرير على الصفحة الأولى من نيويورك تايمز في 1998 عن جيمس واتسون قوله إن فولكمان سيعالج السرطان خلال عامين. صحّح فولكمان ذلك في العام نفسه في Scientific American: المثبّطات ليست علاجًا شافيًا، لكنها قد تجعل السرطان «أسهل احتمالًا وأيسر ضبطًا». أما الدواء نفسه فجاء لاحقًا. في 3 يونيو 2004 أبلغ هورفيتز وزملاؤه في New England Journal of Medicine، المجلد 350 (2335-2342)، عن 813 مريضًا بسرطان القولون والمستقيم النقيلي لم يُعالجوا من قبل: تلقى 402 علاج IFL الكيميائي مع بيفاسيزوماب (جسم مضاد ضد VEGF) وتلقى 411 علاج IFL مع دواء وهمي. بحسب LabMedica، أُعلنت موافقة FDA في مطلع 2004؛ ويُنقل أن فولكمان قال إنها أثبتت الفرضية المولِّدة للأوعية التي طال السعي إليها وحوّلت نظرية إلى علاج (خلاصة مفاهيمية؛ نقل ثانوي).
الحدود والثمن
الحد الأول هو نوع النتيجة. TAF والتجارب الحيوانية نتائج مختبرية؛ وكون الورم يستدعي الأوعية في الحيوان لا يعني أن النتيجة نفسها ستحدث عند الإنسان. وتوقع الشفاء خلال عامين في 1998 مثال على ذلك، وتصحيح فولكمان نفسه جدير بالتذكر.
الحد الثاني هو حجم المكسب عند الإنسان. في دراسة هورفيتز بلغ وسيط البقاء الكلي 20.3 شهرًا مقابل 15.6 (نسبة الخطر 0.66)؛ نسبيًا انخفاض في معدل الأحداث بنحو الثلث، ومطلقًا فرق وسيط قدره 4.7 شهرًا. وبلغ البقاء دون تقدم 10.6 أشهر مقابل 6.2 (نسبة الخطر 0.54)؛ ومعدل الاستجابة 44.8% مقابل 34.8%؛ ومدة الاستجابة 10.4 أشهر مقابل 7.1. مكسب ذو دلالة لكنه ليس شفاءً؛ وقد ظهر عند الإضافة إلى العلاج الكيميائي في مرضى لم يُعالجوا من قبل.
الثمن: ظهر ارتفاع ضغط الدم من الدرجة 3 عند 11.0% في ذراع بيفاسيزوماب وعند 2.3% في ذراع الدواء الوهمي؛ ويصفه ملخص الدراسة بأنه «سهل الضبط». لم أتحقق في هذه المقالة من الآثار الجانبية الأخرى ولا من تكلفة الدواء، فلا أسردها.
ما بقي
- فكرة أن نمو الورم يعتمد على استدعاء الأوعية
- فئة أدوية تستهدف إشارة الأوعية (جسم مضاد ضد VEGF)
- فرضية طلبت الدليل: عامل أولًا، ثم جزيء، ثم دراسة سريرية
ما سقط أو ضعف
- توقع أن «المثبّطات وحدها تشفي» (تقارير 1998)
- صورة «عامل ورمي» واحد: في السنوات التالية عُرفت عدة جزيئات، منها VEGF
- الرأي القائل إن أوعية الورم مجرد نتيجة التهابية
من استدعاء الورم للأوعية إلى الدواء: 1939-2004. يمتد المحور من 1935 إلى 2006. العلامات الخضراء تواريخ تتفق عليها عدة مصادر؛ والعلامات الزرقاء تبيّن تواريخ تستند إلى مصدر واحد أو إلى مدخل في قائمة المراجع فقط. الشريط الكهرماني هو الفترة الوحيدة التي تتعارض فيها المصادر: تجربة الغدة الدرقية البحرية بتاريخين، 1960 (نعي الأكاديمية الوطنية للعلوم) و1963 (ريباتي). التواريخ المعروفة بالسنة فقط رُسمت في منتصف السنة.
دراسة لمجموعة الأورام التركية
لا أقيم صلة تركية مباشرة بفولكمان؛ أعرض دراسة تُظهر كيف امتدت الفرضية إلى سؤال سريري اليوم. فحصت دراسة هاجان وسونوغور وأوتشال وزملائهم، التي نُشرت باسم مجموعة الأورام التركية (TOG) في International Journal of Cancer عام 2026 (المجلد 159، العدد 8، الصفحات 2075-2083)، مؤشرات تنبؤية عند مرضى سرطان القولون والمستقيم النقيلي المعالجين بالبيفاسيزوماب. بحسب الملخص، شملت الدراسة المستقبلية 88 مريضًا بمرض غير قابل للاستئصال؛ وقيست عند البداية في المصل VEGF وbFGF وPDGF-B والإندوثيلين-1 وأكسيد النيتريك ومجموعات فرعية من الخلايا التائية، وكذلك مستويات القاع للبيفاسيزوماب والأجسام المضادة للدواء.
بحسب الملخص، ارتبطت المستويات الأساسية الأعلى من VEGF وPDGF-B والإندوثيلين-1 ببقاء أفضل؛ وتنبأ «مؤشر تكوّن الأوعية» بالبقاء دون تقدم وبالبقاء الكلي؛ وارتبط مستوى قاع فوق 25 µg/mL في اليوم 14 ببقاء كلي أفضل. ويرى المؤلفون النتائج واعدة لكنها تحتاج إلى تأكيد. استنتاجي: فائدة الدواء ليست واحدة عند الجميع، ومن سيستفيد يبقى سؤالًا مفتوحًا.
من 1939 إلى اليوم
ما تم التحقق منه وما بقي غير مؤكد
- البيانات المرجعية: J Exp Med 1971;133(2):275-288 (قُرئ الملخص) وN Engl J Med 1971;285(21):1182-1186 (PubMed؛ مراجعة، بلا ملخص). لم يُفتح النص الكامل لمقالة NEJM؛ أخذت محتواها من عرض افتتاحية Nature Reviews Cancer.
- التجربة الأولى: نعي الأكاديمية الوطنية للعلوم يذكر 1960، البحرية، ورمًا ميلانينيًا، نحو 1 مم؛ ريباتي 1963، غدة درقية كلبية، 1-2 مم؛ ASCO Post أرانب وفئران. لم أستطع حسم التعارض.
- المصطلحات: من صاغ «تكوّن الأوعية» و«مضاد تكوّن الأوعية» ومتى يختلف بين المصادر (النعي: Boston City Hospital؛ ريباتي: «مضاد تكوّن الأوعية» في 1971). لم أكتبه.
- السابقون: إيد (1939) وألجاير-تشالكلي (1945) من ريباتي فقط. تحققت من بيانات غرينبلات-شوبيك 1968؛ وفي صفحة مصدر واحدة حُلّل اسم المؤلف الثاني خطأً إلى «Philippe»، والصواب Philippe Shubik. لم أستطع التحقق من إهرمان-كنوث (1968) فلم أكتبه.
- ردود الفعل و1998: الشك والسخرية و«too visionary» وتصحيح واتسون-فولكمان من ASCO Post (ثانوي، يعتمد على الذكريات). لم أتحقق من تاريخ التقرير ولا من بيانات Scientific American؛ ولا يظهر في الشكل إلا العام. اتفاق مونسانتو من النعي.
- VEGF 1989، دفوراك 1983: من صفحة غيردنر فقط. الأنجيوستاتين 1994 من النعي؛ لم أتحقق من بيانات ورقة الإندوستاتين فلم أكتبها.
- البيفاسيزوماب: أرقام هورفيتز من الملخص على صفحة Ovid. لم أستطع التحقق من اليوم الدقيق لموافقة FDA؛ تقرير LabMedica مؤرخ في 10 مارس 2004 وأقوال فولكمان منه كخلاصة مفاهيمية. لم أكتب سُميّات غير ارتفاع الضغط. ولم أستخدم ادعاء ASCO Post عن التنكس البقعي.
- حياة فولكمان: الولادة وهارفارد وغروس ومنصب 1967 و14 يناير 2008 من النعي؛ لم تُقارن بمصدر ثانٍ.
- تركيا: من الملخص؛ عدد المراكز غير مذكور فيه؛ ولا يُدّعى رابط سببي بفولكمان.
- مربع الأمس: تم التحقق من فكرة 1971 وردود الفعل الأولى وامتدادها إلى دواء.
الخلية التي تزيل نفسها: كير وويلي وكوري والاستماتة، 1972
اليوم نظرنا فيما يستدعيه الورم من الخارج. وغدًا فيما يجري في الداخل: عملية منظمة تزيل بها الخلايا نفسها. سأتحقق من مقالة كير وويلي وكوري لعام 1972 وكيف سُمّيت «الاستماتة».
ملاحظة الكاتب: كان أكثر ما انتبهت له هنا فصل إسهام فولكمان الحقيقي عن ملاحظة «الورم يستدعي الأوعية» التي لم أنسبها إليه: ربط ملاحظة قديمة بعامل، وربط العامل بفرضية علاجية. وثانيًا، حيث تتعارض المصادر (1960 أم 1963) لم أختر أحدها، وأبقيت النتيجة المختبرية والتوقع المبالغ فيه والمكسب الوسيط البالغ 4.7 أشهر عند الإنسان منفصلة بعضها عن بعض.
المصادر والقراءة الإضافية
- Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications. N Engl J Med 1971;285(21):1182-1186. doi:10.1056/NEJM197111182852108 (بيانات PubMed المرجعية؛ لم يُفتح النص الكامل).
- Folkman J, Merler E, Abernathy C, Williams G. Isolation of a tumor factor responsible for angiogenesis. J Exp Med 1971;133(2):275-288. doi:10.1084/jem.133.2.275 (قُرئ على مستوى الملخص).
- Greenblatt M, Shubik P. Tumor angiogenesis: transfilter diffusion studies in the hamster by the transparent chamber technique. J Natl Cancer Inst 1968;41(1):111-124. doi:10.1093/jnci/41.1.111 (قُرئ على مستوى الملخص).
- Ribatti D. Judah Folkman, a pioneer in the study of angiogenesis. Angiogenesis 2008;11:3-10 (قُرئ بأداة تلخيص).
- الأكاديمية الوطنية للعلوم. Judah Folkman: نعي سِيَري. nasonline.org (قُرئ بأداة تلخيص).
- Nature Reviews Cancer. افتتاحية، August 2008;8:565 (قُرئت بأداة تلخيص).
- ASCO Post. تأبين Judah Folkman (قُرئ بأداة تلخيص؛ مصدر ثانوي).
- Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350(23):2335-2342. doi:10.1056/NEJMoa032691 (قُرئ على مستوى الملخص).
- مؤسسة غيردنر. صفحة Napoleone Ferrara. gairdner.org (قُرئت بأداة تلخيص).
- LabMedica. تقرير عن موافقة FDA على بيفاسيزوماب، 10 March 2004 (قُرئ بأداة تلخيص؛ مصدر ثانوي).
- Hacan BA, Sonugür FG, Öçal M, et al. Predictive biomarkers in metastatic colorectal cancer patients treated with bevacizumab: a Turkish Oncology Group (TOG) study. Int J Cancer 2026;159(8):2075-2083 (قُرئ على مستوى الملخص).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner; 2010 (خلفية عامة؛ لم يُعد قراءة الجزء المتصل بهذه المقالة).
هذه المقالة هي اليوم 152 من سلسلة «365 يومًا من تاريخ السرطان» وتروي فرضية تكوّن الأوعية لفولكمان قراءةً تاريخية. محتوى تاريخي-عام، وليس تشخيصًا ولا توصية علاجية. للقرارات العلاجية تحدّث إلى طبيبك. المصادر روجعت؛ والتفاصيل التي لا تستند إلا إلى مصدر ثانوي واحد أو إلى ملخص فقط أو إلى نص لم يُقرأ مبيَّنة في ملاحظات التحقق.
هل كان هذا المقال مفيدًا لك؟
تساعدنا ملاحظاتك على تحسين المحتوى.
