ضربتان: كنودسن والورم الأرومي الشبكي وحساب السرطان الوراثي، 1971
في هذا المقال
ضربتان: كنودسن والورم الأرومي الشبكي وحساب السرطان الوراثي، 1971
بالأمس بنت أمة مالًا وهيئة للسرطان (اليوم 150). وفي السنة نفسها، في أبريل، فعل طبيب شيئًا آخر: أجرى حسابًا. لماذا يظهر ورم العين في الطفولة عند بعض الأطفال في عين واحدة وعند آخرين في العينين؟ جاء جوابه في أربع صفحات. في اليوم 148، بعد عائلات لي-فراوميني، قلت إننا سنعود في الأيام التالية إلى فكرة الضربتين. واليوم أفي بهذا الوعد.
طبيب وكومة ملفات
الورم الأرومي الشبكي ورم طفولي في الشبكية، الطبقة في مؤخرة العين. بحسب ملخص NCI للأطباء، يشكّل نحو 3 في المئة من سرطانات من هم دون 15 عامًا، ويُشخَّص ثلثا الحالات قبل بلوغ الثانية. عند بعض الأطفال يظهر الورم في العينين، وغالبًا في بؤر عدة وفي وقت مبكر جدًا. وعند آخرين في عين واحدة، في بؤرة واحدة، وفي وقت متأخر. وفي بعض العائلات يتتبع المرض الأجيال.
وُلد ألفرد كنودسن في لوس أنجلوس عام 1922؛ وبحسب صفحة جائزة كيوتو درس الطب في كولومبيا (1947) ونال الدكتوراه في الكيمياء الحيوية والوراثة من كالتك (1956). وفي 1969 صار أستاذًا في جامعة تكساس في هيوستن. وبحسب مراجعة تشيرنوف عام 2021 كان في 1971 في التاسعة والأربعين ويدرس الأمراض الاستقلابية الوراثية؛ وراجع ملفات مرضى تمتد سنوات إلى الوراء. وتقول المذكرة السيرية لكروتشي إن السجلات كانت لأطفال مصابين بالورم الأرومي الشبكي في M.D. Anderson. وبحسب تشيرنوف أُجري التحليل دون حاسوب: مطابقة منحنيات وإحصاء بواسون، في مقالة من أربع صفحات بمؤلف واحد وشكل واحد.
لم تولد الفكرة في فراغ. يذكر تشيرنوف نوردلينغ (1953) وآشلي (1969) في نظرية الطفرات المتعددة في السرطان؛ ونظرية أرميتاج ودول متعددة المراحل عام 1954 تنتمي إلى النسب نفسه. وفي عنوان مراجعة آشلي في يونيو 1969 ترد عبارة «two hit» أصلًا: فباستخدام منحنيات العمر لسرطان المعدة يحتج بأن النموذج متعدد المراحل يلائم أفضل من النموذج ثنائي المراحل. فعبارة «ضربتين» ليست لكنودسن وحده. وما أتى به كنودسن أنه ربط منحنى العمر المجرد بملاحظات قابلة للعد لمرض بشري واحد، وأدخل الوراثة.
أربع صفحات: طفرتان
نُشرت المقالة في Proceedings of the National Academy of Sciences، المجلد 68، العدد 4، الصفحات 820-823 (سجلات PubMed وSciSpace). وبحسب الملخص درس كنودسن 48 حالة ورم أرومي شبكي وتقارير منشورة. ملخص مفاهيمي: الورم الأرومي الشبكي سرطان ينشأ من حدثين طفريين؛ في الشكل الوراثي تأتي الطفرة الأولى عبر خلية جنسية وتقع الثانية في خلية جسدية؛ وفي الشكل غير الوراثي تقع الاثنتان في خلايا جسدية.
الجزء العددي هو هذا: إذا افتُرض أن الحدث الثاني يُنتج في المتوسط نحو ثلاثة أورام لكل حامل للطفرة الأولى، فإن توزيع بواسون يفسّر في إطار واحد الحاملين الذين لا يصابون بورم أبدًا، ومن لديهم ورم في عين واحدة أو في العينين، وأورامًا عدة في عين واحدة. ويتيح المتوسط نفسه تقدير معدلات الطفرات أيضًا؛ ويفيد الملخص بأن معدلات الطفرة الأولى في الخط الجرثومي والخلايا الجسدية ومعدل الثانية في الخلايا الجسدية خرجت متقاربة تقريبًا. وبحسب تشيرنوف استنتج كنودسن من الحالات العائلية أن الجين المصاب يتصرف تنحيًا.
كيف تُقرأ الضربتان؟
لكل جين نسختان. والطفل المصاب بالورم الأرومي الشبكي الوراثي يحمل «الضربة» الأولى منذ الولادة في كل خلية من جسده. وفي الشبكية ملايين الخلايا، ويكفي أن تتضرر النسخة الأخرى في واحدة منها. خلايا كثيرة تعني فرصًا كثيرة: يظهر الورم مبكرًا، في بؤر عدة، وغالبًا في العينين. أما الطفل غير الحامل للشكل الوراثي فعليه أن يتلقى ضربتين منفصلتين في الخلية الواحدة نفسها. وهذه مصادفة نادرة؛ فيكون الورم واحدًا ومتأخرًا وفي عين واحدة. وجهان لمرض واحد، وعدد الأحداث نفسه.
حساب صغير يجعل ذلك ملموسًا. في توزيع بواسون الذي يتوقع ثلاثة أورام، احتمال ألا يُرى ورم هو e-3، أي نحو 5 في المئة. هذا حسابي الخاص، وهو تنبؤ من النموذج وليس قياسًا مأخوذًا من المقالة. وبحسب صفحة جائزة كيوتو اقترح كنودسن في 1973 أن الضربتين تقعان على نسختي الجين المتنحي نفسه، واقترح في 1982 اسم «مضاد الجين الورمي». واليوم تُسمى هذه الجينات جينات كابتة للأورام.
من الفرضية إلى الجين
بعد سنوات قليلة نظر اسم آخر في اتجاه مشابه. في مقالته في PNAS بتاريخ 1 ديسمبر 1973 اقترح كومينغز أن الأورام تنشأ حين يتضرر عضوا زوج من الجينات المنظِّمة، وأنه في الأورام الوراثية الجسمية السائدة، مثل الورم الأرومي الشبكي، يأتي جين منظِّم معطوب من الخط الجرثومي ويُضاف الآخر لاحقًا. وهل كان الاثنان مستقلين، ومن سبق في فكرة نسختين لجين واحد، فمصادري لا تقول؛ ولا أدّعي ذلك.
جاء جزء من الأدلة من الكروموسومات. فبحسب عناوين قائمة مراجع إحدى مراجعات Nature، ربط تقريران منفصلان في 1976 حذفًا في الذراع الطويلة للكروموسوم 13 بالورم الأرومي الشبكي (كنودسن وزملاؤه؛ فرانكه وكونغ). وفي 1983 بيّن ويبستر كافيني وزملاؤه في Nature أن الأليلات المتنحية تظهر عبر آليات كروموسومية؛ وبحسب تشيرنوف، دعم فقدان مواضع القطع المتعددة الأشكال في الأورام الأرومية الشبكية فكرة أليل RB متضرر وشريك مفقود. وفي 1986 أبلغ فريند وبرنارد وروغلج وواينبرغ ورابابورت وألبرت ودريجا في Nature، المجلد 323 (643-646)، عن قطعة DNA من موضع RB عند 13q14؛ وهذه المنطقة كثيرًا ما تُحذف في الورم الأرومي الشبكي والساركوما العظمية، ولم يُعثر على نسخة. وفي 1987 استنسخ لي وزملاؤه الجين وحدّدوا تسلسله (تشيرنوف). كانت خمس عشرة سنة قد مرت منذ وصفه كنودسن. وكانت طفرة p53 في الخط الجرثومي التي وجدها مالكين وزملاؤه عام 1990 في عائلات لي-فراوميني (اليوم 148) المثال الكبير الثاني للمنطق نفسه. وتضيف صفحة جائزة كيوتو أن الفرضية قادت إلى اكتشاف جينات كابتة أخرى مثل WT1 وBRCA1.
الحدود والثمن
الحد الأول أن الفرضية بقيت اثنتي عشرة سنة استنتاجًا إحصائيًا: 48 حالة وحدثان ونموذج. وكونها صحيحة لا يمحو ذلك. والحد الثاني أن «اثنين» ليست سقفًا. فبحسب تشيرنوف تبدأ الضربتان الورم ولا تُتمّانه؛ وتلزم ضربات ثالثة أيضًا. وبعض الجينات قد تعمل حتى مع فقدان نسخة واحدة (قصور الكفاية الأحادي؛ أُظهر في الفأر لـ p27، ولا ينبغي عدّه نتيجة بشرية). وأحيانًا يُسكَت RB1 بمثيلة المحفِّز دون تغيّر في تسلسل DNA. إذن الضربتان مبدأ ونقطة انطلاق، لا مخطط كل سرطان.
ويقع الثمن على الأطفال حاملي الشكل الوراثي. فبحسب ملخص NCI يشكّل الشكل الوراثي 25-30 في المئة من الورم الأرومي الشبكي وغير الوراثي 70-75 في المئة؛ ويُعدّ جميع المرضى المصابين في العينين ونحو 15 في المئة من المصابين في عين واحدة وراثيين. ونحو 25 في المئة من متغيرات RB1 الوراثية تأتي من والد مصاب، ونحو 75 في المئة تنشأ حديثًا. فغياب التاريخ العائلي لا ينفي الخطر. وينبّه ملخص فريند وزملائه كذلك إلى أن الحاملين معرضون لخطر مرتفع للأورام الثانية، وبخاصة الساركوما العظمية. وللفحص الجيني وفحص العائلة والمتابعة عبء خاص بها.
ما بقي
- فكرة أن السرطان الوراثي وغير الوراثي طرفان لمسار واحد
- خطر متنحٍّ على مستوى الخلية يبدو سائدًا في العائلة
- مفهوم الجين الكابت للورم وبرنامج البحث عنه
ما سقط أو ضعف
- مخطط «ضربتان بالضبط، لا أكثر ولا أقل»
- اسم «مضاد الجين الورمي» (حلّ محله الجين الكابت للورم)
من النظرية متعددة المراحل إلى RB1: 1953-1990. يمتد المحور من 1950 إلى 1991. العلامات الخضراء تواريخ تتفق عليها عدة مصادر؛ والعلامات الزرقاء تبيّن تواريخ تستند إلى مصدر واحد أو إلى مدخل في قائمة مراجع فقط. في هذه المقالة لا توجد تواريخ متضاربة بين المصادر، فلم تُستخدم علامة عنبرية. أما ما عُرفت سنته فقط فقد رُسم في منتصف السنة.
سلسلة من إسطنبول
لا أربط نموذج كنودسن بتركيا ربطًا مباشرًا؛ أنقل فقط صورة سريرية. فقد درست دراسة جيبيجي وتونجر وكيبودي المنشورة عام 2020 في Journal of Ophthalmology (جامعة إسطنبول، كلية الطب في إسطنبول، طب العيون، ومعهد الأورام، أمراض الدم والأورام عند الأطفال)، من بين 298 مريضًا متتاليًا بالورم الأرومي الشبكي بين 1992 و2017، الثمانية عشر الذين بلغوا 5 سنوات فأكثر (6 في المئة). كان العمر الوسيط عند التشخيص 9 سنوات (5-18)؛ وفي 8 مرضى (44.4 في المئة) كان التشخيص الأول خاطئًا؛ وخضع 16 لاستئصال العين؛ وفي متابعة وسيطة بلغت 97 شهرًا كانت نسبة البقاء 100 في المئة ونسبة إنقاذ العين 11.2 في المئة. ويذكّر المؤلفون أيضًا بأن معظم المرضى في البلدان محدودة الموارد يراجعون في مرحلة متقدمة.
ولا يذكر ملخص الدراسة فحص RB1. واستنتاجي هو هذا: المقابل السريري للضربتين قاعدة «ورم في العينين أو في عمر مبكر، قد يكون وراثيًا، تابعوا العائلة». وهذه القاعدة لا تعمل إلا مع التشخيص المبكر والوصول إلى الاستشارة الوراثية. أما كيف تعمل في تركيا فلا أستطيع قوله من هذه المصادر.
من 1953 إلى اليوم
ما تم التحقق منه وما بقي غير مؤكد
- البيانات المرجعية: PNAS 68(4):820-823، أبريل 1971؛ متسقة في صفحتي PubMed وSciSpace. لم يُفتح النص الكامل للمقالة؛ والمحتوى مأخوذ من الملخصات ومن مراجعة تشيرنوف.
- 48 حالة: بحسب ملخصي PubMed وSciSpace «48 حالة وتقارير منشورة». وأن السجلات تعود إلى M.D. Anderson تقوله المذكرة السيرية لكروتشي وحدها؛ ولا يذكره تشيرنوف ولا صفحة كيوتو. ولم أستعمل النسب الواردة في شريحة محاضرة (حصة الوراثي 35-45 في المئة) لأنها لا تلائم 48 حالة؛ وحصة الوراثي مأخوذة من NCI.
- «ثلاثة أورام» ومعدلات الطفرة: من الملخصات؛ لم يُتحقق منها في نص المقالة.
- e-3 ≈ 5 في المئة: حسابي الخاص وتنبؤ من النموذج؛ ولم أتحقق من النفاذية الفعلية.
- مصطلح «two hit»: ملخص 1971 يقول «حدثين طفريين». وعنوان آشلي 1969 فيه «two hit». ولم أجد من أطلق المصطلح أولًا على نموذج كنودسن.
- نسختان لجين واحد: بحسب صفحة كيوتو اقترحها كنودسن في 1973؛ ومقالة كومينغز مؤرخة في 1 ديسمبر 1973. ولم أستطع تحديد أيهما سبق؛ ولم أقرأ بيانات مراجعة كنودسن لعام 1973.
- أرميتاج-دول (1954)، نوردلينغ (1953): من تشيرنوف ومن قائمة مراجع إحدى المراجعات فقط؛ ولم أقرأ المقالتين. ولم أكتب كم مرحلة افترض أرميتاج ودول.
- تقارير الحذف لعام 1976: عناوين قائمة مراجع مراجعة في Nature فقط؛ لم يُقرأ المحتوى.
- كافيني 1983: البيانات من DOI (10.1038/305779a0)؛ والمحتوى من تشيرنوف. لي 1987: من تشيرنوف فقط؛ بلا بيانات مرجعية.
- فريند 1986: قائمة المؤلفين والمجلد والصفحات من صفحة الببليوغرافيا في جامعة ويسكونسن؛ وتاريخ النشر 16-22 أكتوبر 1986.
- حياة كنودسن: الولادة عام 1922 والجوائز من صفحة كيوتو. وأن حياته انتهت عام 2016 يظهر من بيانات نعي Nature في أغسطس 2016؛ ولم يُتحقق من اليوم الدقيق.
- الحدود: الضربة الثالثة وقصور الكفاية الأحادي والإسكات فوق الجيني من تشيرنوف. ولم تُعمَّم نتيجة الفأر (p27) على الإنسان.
- تركيا: المؤلفون والمركز من صفحة PMC والأرقام من الملخص. والدراسة لا تتناول كنودسن ولا فحص RB1.
- صندوق الأمس: فُحصت مقالة 1971 وفكرة «الضربتين» وعلاقتها باليوم 148.
الوعاء الذي يستدعيه الورم: جودا فولكمان وتكوّن الأوعية، 1971
اليوم نظرنا في أصل الورم، في جينه. وغدًا، في السنة نفسها، سؤال جرّاح عمّا يتغذى عليه الورم: هل يستطيع ورم نامٍ أن يستدعي أوعية جديدة إليه؟ سأتحقق من فكرة جودا فولكمان عام 1971 وردود الفعل الأولى عليها وكيف امتدت إلى الدواء.
ملاحظة الكاتب: أكثر ما حرصت عليه في كتابة هذه المقالة فصل عمل كنودسن عن عبارة «ضربتين» دون أن أنسب إليه العبارة نفسها. فقد استعملها آخرون قبله؛ ونصيب كنودسن أنه ربطها بمرض قابل للعد، وبالوراثة، وفي النهاية بجين. وفرضية بقيت اثنتي عشرة سنة بلا إثبات ثم تحولت إلى جين هي أحد خيوط «تصحيح العلم لنفسه» في هذه السلسلة.
المصادر والقراءة الإضافية
- Knudson AG Jr. Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma. Proc Natl Acad Sci U S A 1971;68(4):820-823. doi:10.1073/pnas.68.4.820 (قُرئ عبر ملخصي PubMed وSciSpace؛ لم يُفتح النص الكامل).
- Chernoff J. The two-hit theory hits 50. Mol Biol Cell 2021;32(22):rt1. doi:10.1091/mbc.E21-08-0407 (قُرئ بأداة تلخيص).
- Ashley DJB. The two "hit" and multiple "hit" theories of carcinogenesis. Br J Cancer 1969, pp. 313-328. doi:10.1038/bjc.1969.41 (قُرئ بأداة تلخيص).
- Armitage P, Doll R. The age distribution of cancer and a multi-stage theory of carcinogenesis. Br J Cancer 1954 (رُئيت البيانات المرجعية فقط؛ لم يُقرأ المحتوى).
- Comings DE. A general theory of carcinogenesis. Proc Natl Acad Sci U S A 1973;70(12):3324-3328. doi:10.1073/pnas.70.12.3324 (قُرئ بأداة تلخيص).
- Cavenee WK, et al. Expression of recessive alleles by chromosomal mechanisms in retinoblastoma. Nature 1983;305:779. doi:10.1038/305779a0 (البيانات المرجعية فقط).
- Friend SH, Bernards R, Rogelj S, Weinberg RA, Rapaport JM, Albert DM, Dryja TP. A human DNA segment with properties of the gene that predisposes to retinoblastoma and osteosarcoma. Nature 1986;323(6089):643-646 (قُرئ على مستوى الملخص).
- Kyoto Prize Foundation. 2004 Kyoto Prize Laureates: Alfred George Knudson Jr. kyotoprize.org (قُرئ بأداة تلخيص).
- Croce CM. مذكرة سيرية عن Alfred G. Knudson، 2018. amphilsoc.org (قُرئت بأداة تلخيص).
- National Cancer Institute. Retinoblastoma Treatment (PDQ)، نسخة المختصين. cancer.gov (قُرئت أول 100,000 حرف).
- Cebeci Z, Tuncer S, Kebudi R. Clinical features and long-term follow-up of patients with retinoblastoma in Turkish children older than 5 years of age. J Ophthalmol 2020;2020:8148013. doi:10.1155/2020/8148013.
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner; 2010 (خلفية عامة؛ لم يُعد قراءة الجزء المتصل بهذه المقالة).
هذه المقالة هي اليوم 151 من سلسلة «365 يومًا من تاريخ السرطان» وتروي فرضية الضربتين لكنودسن قراءةً تاريخية. محتوى تاريخي-عام، وليس تشخيصًا ولا توصية علاجية. للقرارات العلاجية والاستشارة الوراثية تحدّث إلى طبيبك. المصادر روجعت؛ والتفاصيل التي لا تستند إلا إلى مصدر ثانوي واحد أو إلى ملخص فقط أو إلى نص لم يُقرأ مبيَّنة في ملاحظات التحقق.
هل كان هذا المقال مفيدًا لك؟
تساعدنا ملاحظاتك على تحسين المحتوى.
