Zwei Treffer: Knudson, das Retinoblastom und die Arithmetik erblichen Krebses, 1971
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Zwei Treffer: Knudson, das Retinoblastom und die Arithmetik erblichen Krebses, 1971
Gestern baute eine Nation Geld und Organisation für den Krebs auf (Tag 150). Im selben Jahr, im April, tat ein Arzt etwas anderes: Er rechnete. Warum tritt ein Augentumor der Kindheit bei manchen Kindern an einem Auge auf, bei anderen an beiden? Seine Antwort umfasste vier Seiten. An Tag 148 hatte ich nach den Li-Fraumeni-Familien gesagt, wir würden in den kommenden Tagen auf die Zwei-Treffer-Idee zurückkommen. Heute halte ich dieses Versprechen.
Ein Arzt, ein Aktenstapel
Das Retinoblastom ist ein Tumor der Netzhaut im Kindesalter, der Schicht an der Rückwand des Auges. Nach der NCI-Zusammenfassung für Fachleute macht es etwa 3 Prozent der Krebserkrankungen unter 15 Jahren aus, und zwei Drittel der Fälle werden vor dem 2. Lebensjahr erkannt. Bei manchen Kindern erscheint der Tumor an beiden Augen, oft in mehreren Herden und sehr früh. Bei anderen an einem Auge, in einem Herd, später. In manchen Familien zieht sich die Krankheit durch die Generationen.
Alfred Knudson wurde 1922 in Los Angeles geboren; laut der Seite des Kyoto-Preises studierte er Medizin an der Columbia University (1947) und promovierte am Caltech in Biochemie und Genetik (1956). 1969 wurde er Professor an der University of Texas in Houston. Nach Chernoffs Rückblick von 2021 war er 1971 49 Jahre alt und erforschte erbliche Stoffwechselkrankheiten; er sah Patientenakten durch, die Jahre zurückreichten. Croces biografische Notiz sagt, die Unterlagen stammten von Kindern mit Retinoblastom am M.D. Anderson. Laut Chernoff geschah die Analyse ohne Computer: Kurvenanpassung und Poisson-Statistik, in einem vierseitigen Aufsatz mit einem Autor und einer Abbildung.
Die Idee entstand nicht im luftleeren Raum. Chernoff nennt für die Theorie der Mehrfachmutation beim Krebs Nordling (1953) und Ashley (1969); die Mehrstufen-Theorie von Armitage und Doll von 1954 gehört in dieselbe Linie. Ashleys Übersicht vom Juni 1969 trägt „two hit“ bereits im Titel: Anhand der Altersverläufe des Magenkrebses vertritt sie, dass ein Mehrstufenmodell besser passt als ein Zweistufenmodell. Der Ausdruck „zwei Treffer“ stammt also nicht allein von Knudson. Knudsons Beitrag war, eine abstrakte Alterskurve an die zählbaren Beobachtungen einer einzelnen menschlichen Krankheit zu binden und die Vererbung hineinzunehmen.
Vier Seiten: zwei Mutationen
Die Arbeit erschien in den Proceedings of the National Academy of Sciences, Band 68, Heft 4, Seiten 820-823 (Einträge bei PubMed und SciSpace). Laut Zusammenfassung untersuchte Knudson 48 Retinoblastom-Fälle und veröffentlichte Berichte. Begriffliche Zusammenfassung: Das Retinoblastom ist ein Krebs, der durch zwei mutationelle Ereignisse entsteht; bei der erblichen Form stammt die erste Mutation aus einer Keimzelle und die zweite entsteht in einer Körperzelle; bei der nicht erblichen Form entstehen beide in Körperzellen.
Der zahlenmäßige Teil lautet: Nimmt man an, dass das zweite Ereignis pro Träger der ersten Mutation im Mittel etwa drei Tumoren hervorbringt, erklärt die Poisson-Verteilung in einem Rahmen Träger, die nie einen Tumor entwickeln, solche mit Tumor an einem oder beiden Augen und mehrere Tumoren an einem Auge. Derselbe Mittelwert erlaubt auch, Mutationsraten zu schätzen; die Zusammenfassung berichtet, die Raten der ersten Mutation in Keimbahn und Körperzellen und der zweiten in Körperzellen seien ungefähr gleich ausgefallen. Nach Chernoff schloss Knudson aus den familiären Fällen, dass sich das betroffene Gen rezessiv verhält.
Wie man zwei Treffer liest
Jedes Gen hat zwei Kopien. Ein Kind mit erblichem Retinoblastom trägt den ersten „Treffer“ von Geburt an in jeder Zelle des Körpers. Die Netzhaut enthält Millionen Zellen, und es genügt, dass in einer von ihnen auch die andere Kopie beschädigt wird. Viele Zellen heißen viele Chancen: Der Tumor tritt früh auf, in mehreren Herden, oft an beiden Augen. Das Kind ohne erbliche Form muss zwei getrennte Treffer in derselben einzelnen Zelle erhalten. Das ist ein seltener Zufall; der Tumor ist einzeln, spät und an einem Auge. Zwei Gesichter derselben Krankheit, dieselbe Zahl von Ereignissen.
Eine kleine Rechnung macht das greifbar. In einer Poisson-Verteilung mit drei erwarteten Tumoren beträgt die Wahrscheinlichkeit, keinen zu sehen, e-3, also etwa 5 Prozent. Das ist meine eigene Arithmetik, eine Vorhersage des Modells und keine Messung aus der Arbeit. Laut der Seite des Kyoto-Preises schlug Knudson 1973 vor, dass die zwei Treffer auf die beiden Kopien desselben rezessiven Gens fallen, und 1982 den Namen „Anti-Onkogen“. Heute heißen solche Gene Tumorsuppressorgene.
Von der Hypothese zum Gen
Einige Jahre später blickte ein anderer Name in eine ähnliche Richtung. In seiner PNAS-Arbeit vom 1. Dezember 1973 schlug Comings vor, dass Tumoren entstehen, wenn beide Mitglieder eines Paars regulatorischer Gene beschädigt sind, und dass bei autosomal-dominanten erblichen Tumoren wie dem Retinoblastom ein defektes regulatorisches Gen aus der Keimbahn stammt und das andere später hinzukommt. Ob beide unabhängig voneinander waren und wer bei der Idee der zwei Kopien eines Gens zuerst kam, sagen meine Quellen nicht; ich behaupte es nicht.
Ein Teil der Belege kam von den Chromosomen. Nach den Literaturtiteln einer Nature-Übersicht brachten 1976 zwei getrennte Berichte eine Deletion im langen Arm von Chromosom 13 mit dem Retinoblastom in Verbindung (Knudson und Mitarbeiter; Francke und Kung). 1983 zeigten Webster Cavenee und Mitarbeiter in Nature, dass rezessive Allele über chromosomale Mechanismen zur Ausprägung kommen; nach Chernoff stützte der Verlust polymorpher Schnittstellen in Retinoblastomen die Vorstellung eines beschädigten RB-Allels und eines verlorenen Partners. 1986 berichteten Friend, Bernards, Rogelj, Weinberg, Rapaport, Albert und Dryja in Nature, Band 323 (643-646), über einen DNA-Abschnitt des RB-Locus bei 13q14; diese Region ist in Retinoblastomen und Osteosarkomen oft deletiert, und es fand sich kein Transkript. 1987 klonierten und sequenzierten Lee und Mitarbeiter das Gen (Chernoff). Seit Knudsons Beschreibung waren fünfzehn Jahre vergangen. Die Keimbahn-p53-Mutation, die Malkin und Mitarbeiter 1990 in Li-Fraumeni-Familien fanden (Tag 148), war das zweite große Beispiel derselben Logik. Die Seite des Kyoto-Preises ergänzt, die Hypothese habe zur Entdeckung weiterer Suppressorgene wie WT1 und BRCA1 geführt.
Grenzen und Preis
Die erste Grenze: Zwölf Jahre lang blieb die Hypothese ein statistischer Schluss, 48 Fälle, zwei Ereignisse und ein Modell. Dass sie sich als richtig erwies, löscht das nicht aus. Die zweite Grenze: „Zwei“ ist keine Obergrenze. Nach Chernoff lösen zwei Treffer einen Tumor aus, vollenden ihn aber nicht; dritte Treffer sind ebenfalls nötig. Manche Gene können schon bei Verlust einer Kopie wirken (Haploinsuffizienz; für p27 bei der Maus gezeigt, das darf nicht als Befund beim Menschen gelten). RB1 wird bisweilen durch Promotormethylierung stillgelegt, ohne dass sich die DNA-Sequenz ändert. Zwei Treffer sind also ein Prinzip und ein Ausgangspunkt, nicht der Bauplan jedes Krebses.
Der Preis liegt bei den Kindern mit der erblichen Form. Nach der NCI-Zusammenfassung macht die erbliche Form 25-30 Prozent des Retinoblastoms aus, die nicht erbliche 70-75 Prozent; alle Patienten mit beidseitiger Erkrankung und etwa 15 Prozent derer mit einseitiger gelten als erblich. Etwa 25 Prozent der erblichen RB1-Varianten stammen von einem betroffenen Elternteil, etwa 75 Prozent entstehen neu. Das Fehlen einer Familiengeschichte schließt das Risiko also nicht aus. Die Zusammenfassung von Friend und Mitarbeitern vermerkt auch, dass Träger ein hohes Risiko für Zweittumoren haben, vor allem Osteosarkome. Gentest, Familienuntersuchung und Nachsorge bringen eine eigene Last mit sich.
Was blieb
- Die Idee, dass erblicher und nicht erblicher Krebs zwei Enden desselben Weges sind
- Ein Risiko, das auf Zellebene rezessiv ist, in der Familie aber dominant wirkt
- Das Konzept des Tumorsuppressorgens und das Programm zu seiner Suche
Was fiel oder schwächer wurde
- Das Schema „genau zwei Treffer, nicht mehr und nicht weniger“
- Der Name „Anti-Onkogen“ (ersetzt durch Tumorsuppressorgen)
Von der Mehrstufen-Theorie zu RB1: 1953-1990. Die Achse reicht von 1950 bis 1991. Grüne Markierungen sind Daten, über die sich mehrere Quellen einig sind; blaue Markierungen zeigen Daten, die auf einer einzigen Quelle oder nur auf einem Literatureintrag beruhen. In diesem Beitrag gibt es keine widersprüchlichen Daten zwischen den Quellen, daher wurde keine bernsteinfarbene Markierung verwendet. Nur nach dem Jahr bekannte Daten sind in der Jahresmitte eingezeichnet.
Eine Istanbuler Serie
Ich ziehe keine direkte türkische Verbindung zu Knudsons Modell; ich berichte nur ein klinisches Bild. Die Studie von Cebeci, Tuncer und Kebudi, 2020 im Journal of Ophthalmology erschienen (Universität Istanbul, Medizinische Fakultät Istanbul, Augenheilkunde, und Onkologie-Institut, Pädiatrische Hämatologie-Onkologie), untersuchte von 298 aufeinanderfolgenden Retinoblastom-Patienten zwischen 1992 und 2017 die 18, die 5 Jahre oder älter waren (6 Prozent). Das mediane Diagnosealter lag bei 9 Jahren (5-18); bei 8 Patienten (44,4 Prozent) war die Erstdiagnose falsch; 16 wurden enukleiert; bei einer medianen Nachbeobachtung von 97 Monaten betrug das Überleben 100 Prozent und die Rate des Augenerhalts 11,2 Prozent. Die Autoren erinnern auch daran, dass in Ländern mit geringen Ressourcen die meisten Patienten im fortgeschrittenen Stadium kommen.
Die Zusammenfassung der Studie erwähnt keine RB1-Testung. Mein Schluss ist: Die klinische Entsprechung der zwei Treffer ist die Regel „Tumor an beiden Augen oder in frühem Alter, möglicherweise erblich, die Familie nachverfolgen“. Diese Regel funktioniert nur mit früher Diagnose und Zugang zu genetischer Beratung. Wie das in der Türkei funktioniert, kann ich aus diesen Quellen nicht sagen.
Von 1953 bis heute
Was geprüft wurde und was unsicher bleibt
- Angabe: PNAS 68(4):820-823, April 1971; auf den Seiten von PubMed und SciSpace übereinstimmend. Der Volltext der Arbeit ließ sich nicht öffnen; der Inhalt stammt aus Zusammenfassungen und aus Chernoffs Rückblick.
- 48 Fälle: laut den Zusammenfassungen bei PubMed und SciSpace „48 Fälle und veröffentlichte Berichte“. Dass die Unterlagen dem M.D. Anderson gehörten, sagt nur Croces biografische Notiz; Chernoff und die Kyoto-Seite erwähnen es nicht. Die Prozentangaben auf einer Vorlesungsfolie (erblicher Anteil 35-45 Prozent) habe ich nicht verwendet, weil sie nicht zu 48 Fällen passen; der erbliche Anteil stammt vom NCI.
- „Drei Tumoren“ und Mutationsraten: aus den Zusammenfassungen; nicht am Text der Arbeit geprüft.
- e-3 ≈ 5 Prozent: meine eigene Rechnung und eine Vorhersage des Modells; die tatsächliche Penetranz habe ich nicht geprüft.
- Der Begriff „two hit“: Die Zusammenfassung von 1971 sagt „zwei mutationelle Ereignisse“. Ashleys Titel von 1969 enthält „two hit“. Wer den Begriff zuerst auf Knudsons Modell anwandte, konnte ich nicht finden.
- Zwei Kopien desselben Gens: Laut Kyoto-Seite schlug Knudson es 1973 vor; Comings’ Arbeit datiert vom 1. Dezember 1973. Welche zuerst kam, konnte ich nicht klären; die Angabe zu Knudsons Übersicht von 1973 habe ich nicht gelesen.
- Armitage-Doll (1954), Nordling (1953): nur aus Chernoff und aus der Literaturliste einer Übersicht; die Arbeiten habe ich nicht gelesen. Wie viele Stufen Armitage und Doll annahmen, habe ich nicht angegeben.
- Die Deletionsberichte von 1976: nur die Literaturtitel einer Nature-Übersicht; Inhalt nicht gelesen.
- Cavenee 1983: Angabe aus dem DOI (10.1038/305779a0); Inhalt aus Chernoff. Lee 1987: nur aus Chernoff; keine Angabe.
- Friend 1986: Autorenliste, Band und Seiten von der Bibliografieseite der University of Wisconsin; Erscheinungsdatum 16.-22. Oktober 1986.
- Knudsons Leben: Geburt 1922 und Auszeichnungen von der Kyoto-Seite. Dass sein Leben 2016 endete, geht aus der Angabe zum Nachruf in Nature vom August 2016 hervor; der genaue Tag wurde nicht geprüft.
- Grenzen: dritte Treffer, Haploinsuffizienz und epigenetische Stilllegung aus Chernoff. Der Mausbefund (p27) wurde nicht auf den Menschen übertragen.
- Türkei: Autoren und Zentrum von der PMC-Seite, Zahlen aus der Zusammenfassung. Die Studie behandelt weder Knudson noch RB1-Testung.
- Gestriger Kasten: Die Arbeit von 1971, die „Zwei-Treffer“-Idee und ihr Bezug zu Tag 148 wurden geprüft.
Das Gefäß, das ein Tumor ruft: Judah Folkman und die Angiogenese, 1971
Heute schauten wir auf den Ursprung eines Tumors, auf sein Gen. Morgen, im selben Jahr, die Frage eines Chirurgen, wovon sich ein Tumor ernährt: Könnte ein wachsender Tumor neue Gefäße zu sich rufen? Ich werde Judah Folkmans Idee von 1971, die ersten Reaktionen darauf und ihren Weg zum Medikament prüfen.
Anmerkung des Autors: Am meisten achtete ich beim Schreiben darauf, Knudsons Leistung vom Ausdruck „zwei Treffer“ zu trennen, ohne ihm den Ausdruck zuzuschreiben. Andere hatten ihn vor ihm benutzt; Knudsons Anteil ist, dass er ihn an eine zählbare Krankheit, an die Vererbung und schließlich an ein Gen band. Eine Hypothese, die zwölf Jahre ohne Beweis blieb und sich dann in ein Gen verwandelte, ist einer der Fäden des „Sich-selbst-Korrigierens der Wissenschaft“ in dieser Serie.
Quellen und weiterführende Literatur
- Knudson AG Jr. Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma. Proc Natl Acad Sci U S A 1971;68(4):820-823. doi:10.1073/pnas.68.4.820 (über die Zusammenfassungen bei PubMed und SciSpace gelesen; der Volltext ließ sich nicht öffnen).
- Chernoff J. The two-hit theory hits 50. Mol Biol Cell 2021;32(22):rt1. doi:10.1091/mbc.E21-08-0407 (mit Zusammenfassungswerkzeug gelesen).
- Ashley DJB. The two "hit" and multiple "hit" theories of carcinogenesis. Br J Cancer 1969, S. 313-328. doi:10.1038/bjc.1969.41 (mit Zusammenfassungswerkzeug gelesen).
- Armitage P, Doll R. The age distribution of cancer and a multi-stage theory of carcinogenesis. Br J Cancer 1954 (nur die Angabe gesehen; Inhalt nicht gelesen).
- Comings DE. A general theory of carcinogenesis. Proc Natl Acad Sci U S A 1973;70(12):3324-3328. doi:10.1073/pnas.70.12.3324 (mit Zusammenfassungswerkzeug gelesen).
- Cavenee WK, et al. Expression of recessive alleles by chromosomal mechanisms in retinoblastoma. Nature 1983;305:779. doi:10.1038/305779a0 (nur die Angabe).
- Friend SH, Bernards R, Rogelj S, Weinberg RA, Rapaport JM, Albert DM, Dryja TP. A human DNA segment with properties of the gene that predisposes to retinoblastoma and osteosarcoma. Nature 1986;323(6089):643-646 (auf Ebene der Zusammenfassung gelesen).
- Kyoto Prize Foundation. 2004 Kyoto Prize Laureates: Alfred George Knudson Jr. kyotoprize.org (mit Zusammenfassungswerkzeug gelesen).
- Croce CM. Biografische Notiz zu Alfred G. Knudson, 2018. amphilsoc.org (mit Zusammenfassungswerkzeug gelesen).
- National Cancer Institute. Retinoblastoma Treatment (PDQ), Fassung für Fachpersonal. cancer.gov (die ersten 100.000 Zeichen gelesen).
- Cebeci Z, Tuncer S, Kebudi R. Clinical features and long-term follow-up of patients with retinoblastoma in Turkish children older than 5 years of age. J Ophthalmol 2020;2020:8148013. doi:10.1155/2020/8148013.
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner; 2010 (allgemeiner Kontext; der betreffende Teil wurde für diesen Beitrag nicht neu gelesen).
Dieser Beitrag ist Tag 151 der Serie „365 Tage Krebsgeschichte“ und stellt Knudsons Zwei-Treffer-Hypothese als historische Lektüre dar. Es handelt sich um historisch-populären Inhalt, nicht um Diagnose oder Behandlungsempfehlung. Über Behandlungs- und Beratungsentscheidungen sprechen Sie bitte mit Ihrer Ärztin oder Ihrem Arzt. Die Quellen wurden geprüft; Angaben, die auf nur einer Sekundärquelle, nur auf einer Zusammenfassung oder auf einem nicht lesbaren Text beruhen, sind in den Faktencheck-Notizen gekennzeichnet.
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