İki zərbə: Knudson, retinoblastoma və irsi xərçəngin hesabı, 1971
Bu məqalədə
İki zərbə: Knudson, retinoblastoma və irsi xərçəngin hesabı, 1971
Dünən bir xalq xərçəng üçün pul və təşkilat qurdu (gün 150). Həmin il, aprel ayında, bir həkim başqa bir şey etdi: hesab apardı. Uşaqlıq çağının göz şişi bəzi uşaqlarda niyə bir gözdə, bəzilərində isə hər iki gözdə görünür? Cavabı dörd səhifə idi. 148-ci gündə Li-Fraumeni ailələrindən sonra iki zərbə fikrinə növbəti günlərdə qayıdacağımı demişdim. Bu gün o sözü yerinə yetirirəm.
Bir həkim, bir yığın sənəd
Retinoblastoma gözün arxa divarındakı torlu qişada inkişaf edən uşaqlıq çağı şişidir. NCI-nin həkimlər üçün xülasəsinə görə 15 yaşdan aşağı xərçənglərin təxminən 3 faizini təşkil edir və halların üçdə ikisi 2 yaşdan əvvəl aşkarlanır. Bəzi uşaqlarda şiş hər iki gözdə, çox vaxt bir neçə ocaqda və çox erkən görünür. Bəzilərində bir gözdə, bir ocaqda, daha gec. Bəzi ailələrdə xəstəlik nəsildən nəslə izlənir.
Alfred Knudson 1922-ci ildə Los-Ancelesdə anadan olub; Kyoto Mükafatı səhifəsinə görə Kolumbiyada tibb təhsili (1947), Kaltekdə biokimya və genetika üzrə doktorluq (1956) almışdı. 1969-da Hyustondakı Texas Universitetində professor oldu. Chernoffun 2021-ci il geriyə baxışına görə 1971-də 49 yaşında idi və irsi metabolik xəstəlikləri öyrənirdi; illərə yayılan xəstə sənədlərini nəzərdən keçirdi. Croceun bioqrafik qeydi istifadə etdiyi qeydlərin M.D. Anderson-dakı retinoblastomalı uşaqlara aid olduğunu bildirir. Chernoffa görə təhlil kompüter olmadan aparıldı: əyri uyğunlaşdırma və Puasson statistikası, bir müəllifli, bir şəkilli, dörd səhifəlik məqalə.
Fikir boşluqda doğulmadı. Chernoff xərçəngdə çoxsaylı mutasiya nəzəriyyəsi üçün Nordlingi (1953) və Ashleyi (1969) xatırladır; Armitage və Dollun 1954-cü il çoxmərhələli nəzəriyyəsi də eyni soy xəttindədir. Ashleyin 1969-cu il iyun icmalının başlığında artıq «two hit» ifadəsi var: mədə xərçənginin yaşa görə əyrilərindən istifadə edərək çoxmərhələli modelin iki mərhələlidən daha yaxşı uyğun gəldiyini müdafiə edir. Yəni «iki zərbə» ifadəsi yalnız Knudsona məxsus deyil. Knudsonun gətirdiyi isə mücərrəd yaş əyrisini tək bir insan xəstəliyinin sayıla bilən müşahidələrinə, üstəlik irsiyyətə bağlamaq idi.
Dörd səhifə: iki mutasiya
Məqalə Proceedings of the National Academy of Sciences-in 68-ci cildinin 4-cü sayında, 820-823-cü səhifələrdə dərc olundu (PubMed və SciSpace qeydləri). Xülasəyə görə Knudson 48 retinoblastoma hadisəsini və dərc olunmuş hesabatları araşdırdı. Konseptual xülasə: retinoblastoma iki mutasion hadisə ilə yaranan xərçəngdir; irsi formada birinci mutasiya cinsiyyət hüceyrəsindən gəlir, ikincisi bədən hüceyrəsində baş verir; irsi olmayan formada hər ikisi bədən hüceyrələrində olur.
Rəqəm hissəsi belədir: ikinci hadisənin birinci mutasiyanı daşıyan şəxs başına orta hesabla təxminən üç şiş yaratdığı fərz edildikdə, Puasson paylanması heç vaxt şiş inkişaf etdirməyən daşıyıcıları, bir və ya iki gözdə şiş görənləri və bir gözdə bir neçə şişi eyni çərçivədə izah edir. Eyni orta mutasiya sürətlərini qiymətləndirməyə də imkan verir; xülasə birinci mutasiyanın cinsiyyət xəttində və bədən hüceyrələrindəki sürətlərinin və ikincinin bədən hüceyrələrindəki sürətinin təxminən bərabər çıxdığını bildirir. Chernoffa görə Knudson təsirlənən genin resessiv davrandığını ailəvi hadisələrdən çıxardı.
İki zərbə necə oxunur?
Hər genin iki nüsxəsi var. İrsi retinoblastomalı uşaq birinci «zərbəni» doğuşdan, bədəninin hər hüceyrəsində daşıyır. Torlu qişada milyonlarla hüceyrə var; onlardan hər hansı birinin digər nüsxəni də zədələməsi kifayətdir. Çox hüceyrə çox şans deməkdir: şiş erkən, çoxocaqlı, çox vaxt iki gözdə görünür. İrsi olmayan uşaq isə eyni tək hüceyrədə iki ayrı zərbəni birlikdə almalıdır. Bu nadir təsadüfdür; şiş tək, gec və bir gözdə olur. Eyni xəstəliyin iki üzü, eyni sayda hadisə.
Kiçik bir hesab bunu konkretləşdirir. Orta üç şiş gözlənilən Puasson paylanmasında heç şiş görməmək ehtimalı e-3, yəni təxminən 5 faizdir. Bu mənim özümün hesabımdır; məqalədən götürülmüş ölçü deyil, modelin proqnozudur. Kyoto Mükafatı səhifəsinə görə Knudson 1973-də iki zərbənin eyni resessiv genin iki nüsxəsinə düşdüyünü, 1982-də isə «anti-onkogen» adını təklif etdi. Bu gün belə genlərə şiş susdurucu genlər deyilir.
Fərziyyədən gənə
Bir neçə il sonra başqa bir ad oxşar istiqamətə baxırdı. Comings 1 dekabr 1973 tarixli PNAS məqaləsində şişlərin tənzimləyici gen cütünün hər ikisi zədələndikdə yarandığını və retinoblastoma kimi autosom dominant irsi şişlərdə bir qüsurlu tənzimləyici genin cinsiyyət xəttindən, digərinin sonradan gəldiyini irəli sürdü. İkisinin bir-birindən asılı olmadığını və bir genin iki nüsxəsi fikrində kimin əvvəl gəldiyini mənbələrim demir; mən də iddia etmirəm.
Dəlillərin bir hissəsi xromosomlardan gəldi. Nature icmalının ədəbiyyat başlıqlarına görə 1976-da iki ayrı məlumat 13-cü xromosomun uzun qolundakı delesiyanı retinoblastomaya bağladı (Knudson və b.; Francke və Kung). 1983-də Webster Cavenee və həmkarları Nature-də resessiv allellərin xromosom mexanizmləri ilə ifadə olunduğunu göstərdilər; Chernoffa görə retinoblastomalarda polimorf kəsim yerlərinin itməsi bir RB allelinin zədələnməsi, digərinin itməsi fikrini dəstəklədi. 1986-da Friend, Bernards, Rogelj, Weinberg, Rapaport, Albert və Dryja Nature-in 323-cü cildində (643-646) 13q14-dəki RB lokusundan DNT parçasını bildirdilər; bu bölgə retinoblastoma və osteosarkomalarda tez-tez silinir, transkript tapılmırdı. 1987-də Lee və həmkarları geni klonlaşdırdı və sıraladı (Chernoff). Knudsonun geni təsvir etməsindən on beş il keçmişdi. Malkin və həmkarlarının 1990-da Li-Fraumeni ailələrində tapdığı cinsiyyət xətti p53 mutasiyası (gün 148) eyni məntiqin ikinci böyük nümunəsi idi. Kyoto Mükafatı səhifəsi fərziyyənin WT1 və BRCA1 kimi başqa susdurucu genlərin tapılmasına gətirib çıxardığını da qeyd edir.
Sərhədlər və bədəl
Birinci sərhəd fərziyyənin on iki il statistik nəticə kimi qalmasıdır: 48 hadisə, iki hadisə və bir model. Doğru çıxması bunu silmir. İkinci sərhəd «iki»nin yuxarı hədd olmamasıdır. Chernoffa görə iki zərbə şişi başladır, amma tamamlamır; üçüncü zərbələr də lazımdır. Bəzi genlər bir nüsxənin itməsi ilə belə təsirli ola bilir (haploqeyri-kafilik; p27 üçün siçanda göstərilib, bunu insan tapıntısı saymaq düzgün olmaz). RB1 bəzən DNT ardıcıllığı dəyişmədən promotor metilləşməsi ilə susdurulur. Yəni iki zərbə bir prinsip və başlanğıc nöqtəsidir, hər xərçəngin sxemi deyil.
Bədəl irsi forma daşıyan uşaqlardadır. NCI xülasəsinə görə retinoblastomanın irsi forması 25-30 faiz, irsi olmayan forması 70-75 faizdir; ikitərəfli xəstəliyi olan bütün xəstələr və birtərəflilərin təxminən 15 faizi irsi sayılır. İrsi RB1 variantlarının təxminən 25 faizi təsirlənmiş valideyndən gəlir, təxminən 75 faizi yenidən yaranır. Yəni ailə anamnezinin olmaması riski istisna etmir. Friend və həmkarlarının xülasəsi daşıyıcıların ikinci şişlər, xüsusilə osteosarkoma baxımından yüksək risk altında olduğunu da qeyd edir. Genetik test, ailə tarama və izləmə ayrıca yük gətirir.
Qalan
- İrsi və irsi olmayan xərçəngin eyni yolun iki ucu olduğu fikri
- Hüceyrə səviyyəsində resessiv, ailədə dominant görünən risk
- Şiş susdurucu gen anlayışı və onu axtarma proqramı
Düşən və ya zəifləyən
- «Tam iki zərbə, nə əskik, nə artıq» sxemi
- «Anti-onkogen» adı (yerini şiş susdurucu gen aldı)
Çoxmərhələli nəzəriyyədən RB1-ə: 1953-1990. Ox 1950-dən 1991-ə uzanır. Yaşıl işarələr bir neçə mənbənin razılaşdığı tarixlərdir; mavi işarələr yalnız bir mənbəyə və ya ədəbiyyat siyahısındakı bir qeydə söykənən tarixləri göstərir. Bu yazıda mənbələr arasında ziddiyyətli tarix yoxdur; kəhrəba işarə istifadə olunmayıb. Yalnız ili bilinən tarixlər ilin ortasında çəkilib.
Bir İstanbul seriyası
Knudsonun modelinə birbaşa Türkiyə bağlantısı qurmuram; yalnız bir klinik mənzərəni nəql edirəm. Cebeci, Tuncer və Kebudinin 2020-ci ildə Journal of Ophthalmology-də dərc olunmuş işi (İstanbul Universiteti, İstanbul Tibb Fakültəsi, Göz Xəstəlikləri və Onkologiya İnstitutu, Pediatrik Hematologiya-Onkologiya), 1992-2017 arasında ardıcıl 298 retinoblastomalı xəstədən 5 yaş və yuxarı olan 18-ni (6 faiz) araşdırdı. Diaqnoz zamanı median yaş 9 idi (5-18); 8 xəstədə (44,4 faiz) ilk diaqnoz yanlış idi; 16-sına enükleasiya aparıldı; median 97 aylıq izləmədə sağqalma 100 faiz, gözün saxlanması dərəcəsi 11,2 faiz idi. Müəlliflər aşağı resurslu ölkələrdə xəstələrin çoxunun irəli mərhələdə müraciət etdiyini də xatırladırlar.
İşin xülasəsi RB1 testindən bəhs etmir. Mənim çıxarışım belədir: iki zərbənin klinikadakı qarşılığı «iki gözdə şiş və ya erkən yaş, irsi ola bilər, ailə izlənsin» qaydasıdır. Bu qayda ancaq erkən diaqnoz və genetik məsləhətləşməyə çıxış ilə işləyir. Bunun Türkiyədə necə işlədiyini bu mənbələrdən deyə bilmərəm.
1953-dən bu günə
Nə yoxlanıldı, nə qeyri-müəyyən qalır
- Qeyd: PNAS 68(4):820-823, aprel 1971; PubMed və SciSpace səhifələrində uyğundur. Məqalənin tam mətni açılmadı; məzmun xülasələrdən və Chernoffun geriyə baxışından götürülüb.
- 48 hadisə: PubMed və SciSpace xülasələrinə görə «48 hadisə və dərc olunmuş hesabatlar». Qeydlərin M.D. Anderson-a aid olduğunu yalnız Croceun bioqrafik qeydi deyir; Chernoff və Kyoto səhifəsi bunu xatırlatmır. Bir mühazirə slaydındakı faizləri (irsi pay 35-45 faiz) 48 hadisəyə uyğun gəlmədiyi üçün istifadə etmədim; irsi pay NCI-dən götürülüb.
- «Üç şiş» və mutasiya sürətləri: xülasələrdən; məqalə mətnindən təsdiqlənməyib.
- e-3 ≈ 5 faiz: mənim hesabım və modelin proqnozu; həqiqi penetransı yoxlamadım.
- «İki zərbə» termini: 1971 xülasəsi «iki mutasion hadisə» deyir. Ashleyin 1969 başlığında «two hit» var. Terminin Knudsonun modelinə ilk kimin tərəfindən verildiyini tapa bilmədim.
- Eyni genin iki nüsxəsi: Kyoto səhifəsinə görə Knudson 1973-də təklif etdi; Comingsin məqaləsi 1 dekabr 1973 tarixlidir. Hansının əvvəl gəldiyini müəyyən edə bilmədim; Knudsonun 1973 icmalının qeydini oxumadım.
- Armitage-Doll (1954), Nordling (1953): yalnız Chernoffdan və bir icmalın ədəbiyyat siyahısından; məqalələri oxumadım. Armitage və Dollun neçə mərhələ nəzərdə tutduğunu yazmadım.
- 1976 delesiya məlumatları: yalnız bir Nature icmalının ədəbiyyat başlıqları; məzmun oxunmadı.
- Cavenee 1983: qeyd DOI-dən (10.1038/305779a0); məzmun Chernoffdan. Lee 1987: yalnız Chernoffdan; qeyd yoxdur.
- Friend 1986: müəlliflər siyahısı, cild və səhifə Viskonsin Universitetinin biblioqrafiya səhifəsindən; nəşr tarixi 16-22 oktyabr 1986.
- Knudsonun həyatı: 1922-ci il doğumu və mükafatlar Kyoto səhifəsindən. 2016-da dünyasını dəyişdiyi Nature-in 2016-cı il avqust nekroloqunun qeydindən; dəqiq gün yoxlanılmadı.
- Sərhədlər: üçüncü zərbə, haploqeyri-kafilik, epigenetik susdurma Chernoffdan. Siçan tapıntısı (p27) insana ümumiləşdirilmədi.
- Türkiyə: müəlliflər və mərkəz PMC səhifəsindən, rəqəmlər xülasədən. İş nə Knudsonu, nə RB1 testini əhatə edir.
- Dünənki qutu: 1971-ci il məqaləsi, «iki zərbə» fikri və onun 148-ci gün ilə əlaqəsi yoxlanıldı.
Şişin çağırdığı damar: Judah Folkman və angiogenez, 1971
Bu gün şişin mənşəyinə, onun genə baxdıq. Sabah, eyni ildə, bir cərrahın şişin nə ilə qidalandığı sualı: böyüyən şiş özünə yeni damar çağıra bilərmi? Judah Folkmanın 1971-ci il fikrini, ona ilk reaksiyaları və dərmana necə uzandığını yoxlayacağam.
Müəllifin qeydi: Bunu yazarkən ən çox diqqət etdiyim şey «iki zərbə» sözünü Knudsona aid etmədən onun gördüyü işi ayırmaq idi. Bu sözü ondan əvvəl başqaları da işlətmişdi; Knudsonun payı onu sayıla bilən bir xəstəliyə, irsiyyətə və nəhayət bir gənə bağlamasıdır. Bir fərziyyənin on iki il sübutsuz qalıb sonra gənə çevrilməsi bu seriyanın «elmin özünü düzəltməsi» saplarından biridir.
Mənbələr və əlavə oxu
- Knudson AG Jr. Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma. Proc Natl Acad Sci U S A 1971;68(4):820-823. doi:10.1073/pnas.68.4.820 (PubMed və SciSpace xülasələri ilə oxundu; tam mətn açılmadı).
- Chernoff J. The two-hit theory hits 50. Mol Biol Cell 2021;32(22):rt1. doi:10.1091/mbc.E21-08-0407 (xülasə aləti ilə oxundu).
- Ashley DJB. The two "hit" and multiple "hit" theories of carcinogenesis. Br J Cancer 1969, s. 313-328. doi:10.1038/bjc.1969.41 (xülasə aləti ilə oxundu).
- Armitage P, Doll R. The age distribution of cancer and a multi-stage theory of carcinogenesis. Br J Cancer 1954 (yalnız qeyd görüldü; məzmun oxunmadı).
- Comings DE. A general theory of carcinogenesis. Proc Natl Acad Sci U S A 1973;70(12):3324-3328. doi:10.1073/pnas.70.12.3324 (xülasə aləti ilə oxundu).
- Cavenee WK, et al. Expression of recessive alleles by chromosomal mechanisms in retinoblastoma. Nature 1983;305:779. doi:10.1038/305779a0 (yalnız qeyd).
- Friend SH, Bernards R, Rogelj S, Weinberg RA, Rapaport JM, Albert DM, Dryja TP. A human DNA segment with properties of the gene that predisposes to retinoblastoma and osteosarcoma. Nature 1986;323(6089):643-646 (xülasə səviyyəsində oxundu).
- Kyoto Prize Foundation. 2004 Kyoto Prize Laureates: Alfred George Knudson Jr. kyotoprize.org (xülasə aləti ilə oxundu).
- Croce CM. Alfred G. Knudson haqqında bioqrafik qeyd, 2018. amphilsoc.org (xülasə aləti ilə oxundu).
- National Cancer Institute. Retinoblastoma Treatment (PDQ), sağlamlıq mütəxəssisləri versiyası. cancer.gov (ilk 100.000 simvol oxundu).
- Cebeci Z, Tuncer S, Kebudi R. Clinical features and long-term follow-up of patients with retinoblastoma in Turkish children older than 5 years of age. J Ophthalmol 2020;2020:8148013. doi:10.1155/2020/8148013.
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner; 2010 (ümumi kontekst; müvafiq hissə bu yazı üçün yenidən oxunmadı).
Bu yazı “365 Gündə Xərçəng Tarixi” seriyasının 151-ci günüdür və Knudsonun iki zərbə fərziyyəsini tarixi oxuma kimi təqdim edir. Tarixi-populyar məzmundur, diaqnoz və ya müalicə tövsiyəsi deyil. Müalicə və genetik məsləhət qərarları üçün həkiminizlə məsləhətləşin. Mənbələr yoxlanılıb; yalnız bir ikinci dərəcəli mənbəyə, yalnız bir xülasəyə və ya oxuna bilməyən mətnə söykənən təfərrüatlar fakt yoxlama qeydlərində işarələnib.
Bu məqalə sizə faydalı oldu?
Rəyiniz məzmunumuzu yaxşılaşdırmağa kömək edir.
