İki Vuruş: Knudson, Retinoblastom ve Kalıtsal Kanserin Aritmetiği, 1971
Bu Makalede
İki Vuruş: Knudson, Retinoblastom ve Kalıtsal Kanserin Aritmetiği, 1971
Dün bir ulus kanser için para ve örgüt kurdu (150. gün). Aynı yıl, Nisan ayında, bir hekim para değil bir hesap yaptı: bir çocukluk çağı göz tümörü bazı çocuklarda neden tek, bazılarında iki gözde ortaya çıkıyor? Yanıtı dört sayfaydı. 148. günde, Li-Fraumeni ailelerinin ardından iki vuruş fikrine ilerleyen günlerde döneceğimi söylemiştim. Bugün o sözü tutuyorum.
Bir hekim, bir dosya yığını
Retinoblastom, gözün arka duvarındaki retinada gelişen bir çocukluk çağı tümörüdür. NCI'ın hekimlere yönelik özetine göre 15 yaş altı kanserlerin yaklaşık yüzde 3'ünü oluşturur ve olguların üçte ikisi 2 yaşından önce tanınır. Bazı çocuklarda tümör iki gözde, çoğu kez birden çok odakta ve çok erken ortaya çıkar. Bazılarında tek gözde, tek odakta, daha geç. Bazı ailelerde ise hastalık kuşaktan kuşağa izlenir.
Alfred Knudson 1922'de Los Angeles'ta doğmuştu; Kyoto Ödülü sayfasına göre Columbia'da tıp (1947), Caltech'te biyokimya ve genetik doktorası (1956) yapmıştı. 1969'da Houston'daki Texas Üniversitesi'ne profesör olarak geçti. Chernoff'un 2021 tarihli geriye bakışına göre 1971'de 49 yaşındaydı ve kalıtsal metabolik hastalıkları inceliyordu; yıllara yayılan hasta dosyalarını gözden geçirdi. Croce'nin biyografik notu, kullandığı kayıtların M.D. Anderson'daki retinoblastomlu çocuklara ait olduğunu söylüyor. Chernoff'a göre analiz bilgisayarsız yapıldı: eğri uydurma ve Poisson istatistiği, tek yazarlı, tek şekilli, dört sayfalık bir makale.
Fikir bir boşlukta doğmadı. Chernoff, çok mutasyonlu kanser kuramı için Nordling'i (1953) ve Ashley'i (1969) anıyor; Armitage ve Doll'un 1954 tarihli çok basamaklı kuramı da aynı soy kütüğünde. Ashley'in Haziran 1969 tarihli derlemesinin başlığında zaten "two hit" ifadesi geçer: mide kanserinin yaşa göre eğrilerini kullanarak çok basamaklı modelin iki basamaklıdan daha iyi uyduğunu savunur. Yani "iki vuruş" sözü Knudson'a özgü değildir. Knudson'un getirdiği, soyut bir yaş eğrisini tek bir insan hastalığının sayılabilir gözlemlerine, üstüne kalıtıma bağlamasıydı.
Dört sayfa: iki mutasyon
Makale Proceedings of the National Academy of Sciences'ın 68. cildinin 4. sayısında, 820-823. sayfalarda yayımlandı (PubMed ve SciSpace künyeleri). Özete göre Knudson 48 retinoblastom olgusunu ve yayımlanmış raporları inceledi. Kavramsal özet: retinoblastom iki mutasyonel olayla ortaya çıkan bir kanserdir; kalıtsal biçimde ilk mutasyon germ hücresinden gelir, ikincisi bir vücut hücresinde olur; kalıtsal olmayan biçimde ikisi de vücut hücrelerinde olur.
Sayısal kısım şudur: ilk mutasyonu taşıyan kişi başına ikinci olayın ortalama yaklaşık üç tümör doğurduğu varsayıldığında, Poisson dağılımı hiç tümör geliştirmeyen taşıyıcıları, tek ya da iki gözde tümör görenleri ve bir gözde birden çok tümörü aynı çerçevede açıklıyor. Aynı ortalama mutasyon hızlarını tahmin etmeye de izin veriyor; özet, ilk mutasyonun germ hattı ve vücut hücrelerindeki hızlarının ve ikincisinin vücut hücrelerindeki hızının yaklaşık eşit çıktığını bildiriyor. Chernoff'a göre Knudson, etkilenen genin çekinik davrandığını ailesel olgulardan çıkardı.
İki vuruş nasıl okunur?
Her gen iki kopya taşır. Kalıtsal retinoblastomlu çocuk, ilk "vuruşu" doğuştan, vücudundaki her hücrede taşır. Retinada milyonlarca hücre vardır; bunlardan herhangi birinin diğer kopyayı da bozması yeter. Çok hücre, çok şans demektir: tümör erken, çok odaklı, çoğu kez iki gözde çıkar. Kalıtsal olmayan çocuğun ise aynı tek hücrede iki ayrı vuruşu birden alması gerekir. Bu nadir bir rastlantıdır; tümör tek, geç ve tek gözde görülür. Aynı hastalığın iki yüzü, aynı sayıda olay.
Küçük bir hesap bunu somutlaştırır. Ortalama üç tümör beklenen bir Poisson dağılımında hiç tümör görülmeme olasılığı e-3, yani yaklaşık yüzde 5'tir. Bu benim aritmetiğim; makaleden alınmış bir ölçüm değil, modelin bir tahmini. Kyoto Ödülü sayfasına göre Knudson iki vuruşun aynı çekinik genin iki kopyasında olduğunu 1973'te, geni "anti-onkogen" diye adlandırmayı 1982'de önerdi. Bugün buna tümör baskılayıcı gen deniyor.
Hipotezden gene
Birkaç yıl sonra başka bir isim de benzer bir yöne bakıyordu. Comings, 1 Aralık 1973 tarihli PNAS makalesinde, tümörlerin düzenleyici gen çiftlerinin ikisinin de bozulmasıyla ortaya çıktığını ve retinoblastom gibi otozomal baskın kalıtsal tümörlerde bir bozuk düzenleyici genin germ hattından, diğerinin sonradan geldiğini ileri sürdü. İkisinin birbirinden bağımsız olup olmadığını ve aynı genin iki kopyası fikrinde kimin önce geldiğini kaynaklarım söylemiyor; ben de iddia etmiyorum.
Kanıt kısmen kromozomlardan geldi. Nature'ın bir derlemesinin kaynakça başlıklarına göre 1976'da iki ayrı bildirim 13. kromozomun uzun kolundaki bir delesyonu retinoblastomla ilişkilendirdi (Knudson ve ark.; Francke ve Kung). Webster Cavenee ve arkadaşları 1983'te Nature'da çekinik alellerin kromozomal mekanizmalarla ortaya çıktığını gösterdi; Chernoff'a göre retinoblastomlarda polimorfik kesim bölgelerinin kaybı, bir RB aleli hasarlı, diğerinin kaybolduğu fikrini destekledi. 1986'da Friend, Bernards, Rogelj, Weinberg, Rapaport, Albert ve Dryja, Nature'ın 323. cildinde (643-646) 13q14'teki RB lokusundan bir DNA parçasını bildirdi; bu bölge retinoblastom ve osteosarkomlarda sık delete oluyor, transkript bulunmuyordu. 1987'de Lee ve arkadaşları geni klonladı ve dizledi (Chernoff). Knudson geni tarif edeli on beş yıl olmuştu. 1990'da Malkin ve arkadaşlarının Li-Fraumeni ailelerinde bulduğu germ hattı p53 mutasyonu (148. gün) aynı mantığın ikinci büyük örneğiydi. Kyoto Ödülü sayfası, hipotezin WT1 ve BRCA1 gibi başka baskılayıcı genlerin bulunmasına yol açtığını da belirtiyor.
Sınırlar ve bedel
İlk sınır, hipotezin on iki yıl boyunca bir istatistik çıkarımı olarak kalmasıdır: 48 olgu, iki olay ve bir model. Doğru çıkması bu gerçeği silmez. İkinci sınır, "iki"nin bir üst sınır olmamasıdır. Chernoff'a göre iki vuruş tümörü başlatır ama onu tamamlamaya yetmez; üçüncü vuruşlar da gerekir. Bazı genler tek kopya kaybıyla bile etkili olabiliyor (haployetersizlik; farede p27 için gösterilmiştir, bunu insan bulgusu saymak doğru olmaz). RB1 bazen DNA dizisi değişmeden, promotör metilasyonuyla susuyor. Yani iki vuruş bir ilke ve başlangıç noktasıdır, her kanserin şeması değil.
Bedel, kalıtsal biçimi taşıyan çocuklardadır. NCI özetine göre retinoblastomun kalıtsal biçimi yüzde 25-30, kalıtsal olmayan biçimi yüzde 70-75 oranındadır; bilateral hastaların tümü ve tek taraflıların yaklaşık yüzde 15'i kalıtsal sayılır. Kalıtsal RB1 varyantlarının yaklaşık yüzde 25'i etkilenmiş bir ebeveynden gelir, yaklaşık yüzde 75'i yeni ortaya çıkar. Yani aile öyküsünün olmaması riski dışlamaz. Friend ve arkadaşlarının özeti, taşıyıcıların ikinci tümörler, özellikle osteosarkom açısından yüksek risk altında olduğunu da belirtiyor. Genetik test, aile taramaları ve izlem ayrı bir yük getirir.
Kalan
- Kalıtsal ve kalıtsal olmayan kanserin aynı yolun iki ucu olduğu fikri
- Hücre düzeyinde çekinik, ailede baskın görünen risk
- Tümör baskılayıcı gen kavramı ve onu arama programı
Düşen ya da zayıflayan
- "Tam iki vuruş, ne eksik ne fazla" şeması
- "Anti-onkogen" adı (yerini tümör baskılayıcı gen aldı)
Çok basamaklı kuramdan RB1'e: 1953-1990. Eksen 1950'den 1991'e uzanıyor. Yeşil işaretler birden çok kaynağın uzlaştığı tarihlerdir; mavi işaretler tek kaynağa veya yalnızca bir kaynakça künyesine dayanan tarihleri gösterir. Bu yazıda kaynaklar arasında çatışan tarih yoktur; kehribar işaret kullanılmadı. Yalnızca yılı bilinen tarihler yıl ortasına çizilmiştir.
Bir İstanbul serisi
Knudson'un modeline doğrudan bir Türkiye bağlantısı kurmuyorum; yalnızca bir klinik tabloyu aktarıyorum. Cebeci, Tuncer ve Kebudi'nin 2020'de Journal of Ophthalmology'de yayımlanan çalışması (İstanbul Üniversitesi, İstanbul Tıp Fakültesi Göz Hastalıkları ve Onkoloji Enstitüsü Çocuk Hematoloji-Onkoloji), 1992-2017 arasında ardışık 298 retinoblastomlu hastadan 5 yaş ve üzerindeki 18'ini (yüzde 6) inceledi. Ortanca tanı yaşı 9'du (5-18); 8 hastada (yüzde 44,4) ilk tanı yanlıştı; 16'sına enükleasyon uygulandı; ortanca 97 aylık izlemde sağkalım yüzde 100, göz koruma oranı yüzde 11,2'ydi. Yazarlar, düşük kaynaklı ülkelerde hastaların çoğunun ileri evrede başvurduğunu da hatırlatıyor.
Çalışmanın özeti RB1 testinden söz etmiyor. Benim çıkarımım şudur: iki vuruşun klinikteki karşılığı, "iki gözde tümör ya da erken yaş, kalıtsal olabilir, aile izlensin" kuralıdır. Bu kural ancak erken tanı ve genetik danışmanlığa erişimle işler. Bunun Türkiye'de nasıl işlediğini bu kaynaklardan söyleyemem.
1953'ten bugüne
Ne doğrulandı, ne belirsiz kaldı
- Künye: PNAS 68(4):820-823, Nisan 1971; PubMed ve SciSpace sayfalarında tutarlı. Makalenin tam metni açılmadı; içerik özetlerden ve Chernoff'un geriye bakışından aktarıldı.
- 48 olgu: PubMed ve SciSpace özetlerine göre "48 olgu ve yayımlanmış raporlar". Kayıtların M.D. Anderson'a ait olduğunu yalnızca Croce'nin biyografik notu söylüyor; Chernoff ve Kyoto sayfası bunu anmıyor. Bir ders sunumundaki yüzdeleri (kalıtsal oranı yüzde 35-45) 48 olguyla uyuşmadığı için kullanmadım; kalıtsal oran NCI'dan alındı.
- "Üç tümör" ve mutasyon hızları: özetlerden; makale metninden doğrulanmadı.
- e-3 ≈ yüzde 5: benim hesabım ve modelin bir tahmini; gerçek penetransı doğrulamadım.
- "İki vuruş" terimi: 1971 özeti "iki mutasyonel olay" der. Ashley'in 1969 başlığında "two hit" var. Terimin Knudson'un modeline ilk kimin tarafından verildiğini bulamadım.
- Aynı genin iki kopyası: Kyoto sayfasına göre Knudson 1973'te önerdi; Comings'in makalesi 1 Aralık 1973 tarihli. Hangisinin önce geldiğini belirleyemedim; Knudson'un 1973 derlemesinin künyesini okumadım.
- Armitage-Doll (1954), Nordling (1953): yalnızca Chernoff'un ve bir derlemenin kaynakçasındaki anışlardan; makaleleri okumadım. Armitage-Doll'un kaç basamak öngördüğünü yazmadım.
- 1976 delesyon bildirimleri: yalnızca bir Nature derlemesinin kaynakça başlıkları; içerik okunmadı.
- Cavenee 1983: künye DOI'dan (10.1038/305779a0); içerik Chernoff'tan. Lee 1987: yalnızca Chernoff'tan; künye yok.
- Friend 1986: yazar listesi, cilt ve sayfa Wisconsin Üniversitesi'nin bibliyografya sayfasından; yayın tarihi 16-22 Ekim 1986.
- Knudson'un yaşamı: 1922 doğumu ve ödüller Kyoto sayfasından. 2016'da yaşamını yitirdiği Nature'ın Ağustos 2016 tarihli anma yazısının künyesinden; kesin gün doğrulanmadı.
- Sınırlar: üçüncü vuruş, haployetersizlik, epigenetik susturma Chernoff'tan. Fare bulgusu (p27) insana genellenmedi.
- Türkiye: yazarlar ve merkez PMC sayfasından, sayılar özetten. Çalışma Knudson'u ya da RB1 testini ele almıyor.
- Dünkü kutu: 1971 makalesi, "iki vuruş" fikri ve 148. günle ilişkisi doğrulandı.
Tümörün Çağırdığı Damar: Judah Folkman ve Anjiyogenez, 1971
Bugün bir tümörün kökenine, yani genine baktık. Yarın aynı yıl, bir cerrahın tümörün neyle beslendiğine dair sorusu: büyüyen bir tümör kendine yeni damar çağırıyor olabilir mi? Judah Folkman'ın 1971 tarihli fikrini, ilk tepkileri ve bu fikrin ilaca nasıl uzandığını doğrulayacağım.
Yazarın notu: Bu yazıda en çok dikkat ettiğim şey, "iki vuruş" sözünü Knudson'a mal etmeden onun yaptığı işi ayırmaktı. Sözü ondan önce başkaları da kullanmıştı; Knudson'un payı, onu sayılabilir bir hastalığa, kalıtıma ve sonunda bir gene bağlamasıdır. Bir hipotezin on iki yıl kanıtsız kalıp sonra gene dönüşmesi, bu serinin "bilimin kendini düzeltmesi" iplerinden biridir.
Kaynaklar ve İleri Okuma
- Knudson AG Jr. Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma. Proc Natl Acad Sci U S A 1971;68(4):820-823. doi:10.1073/pnas.68.4.820 (PubMed ve SciSpace özetleriyle okundu; tam metin açılmadı).
- Chernoff J. The two-hit theory hits 50. Mol Biol Cell 2021;32(22):rt1. doi:10.1091/mbc.E21-08-0407 (özetleme aracıyla okundu).
- Ashley DJB. The two "hit" and multiple "hit" theories of carcinogenesis. Br J Cancer 1969, s. 313-328. doi:10.1038/bjc.1969.41 (özetleme aracıyla okundu).
- Armitage P, Doll R. The age distribution of cancer and a multi-stage theory of carcinogenesis. Br J Cancer 1954 (yalnızca künye görüldü; içerik okunmadı).
- Comings DE. A general theory of carcinogenesis. Proc Natl Acad Sci U S A 1973;70(12):3324-3328. doi:10.1073/pnas.70.12.3324 (özetleme aracıyla okundu).
- Cavenee WK, ve ark. Expression of recessive alleles by chromosomal mechanisms in retinoblastoma. Nature 1983;305:779. doi:10.1038/305779a0 (yalnızca künye).
- Friend SH, Bernards R, Rogelj S, Weinberg RA, Rapaport JM, Albert DM, Dryja TP. A human DNA segment with properties of the gene that predisposes to retinoblastoma and osteosarcoma. Nature 1986;323(6089):643-646 (özet düzeyinde okundu).
- Kyoto Ödülü Vakfı. 2004 Kyoto Prize Laureates: Alfred George Knudson Jr. kyotoprize.org (özetleme aracıyla okundu).
- Croce CM. Alfred G. Knudson'un biyografik notu, 2018. amphilsoc.org (özetleme aracıyla okundu).
- National Cancer Institute. Retinoblastoma Treatment (PDQ), sağlık profesyonelleri sürümü. cancer.gov (ilk 100.000 karakter okundu).
- Cebeci Z, Tuncer S, Kebudi R. Clinical features and long-term follow-up of patients with retinoblastoma in Turkish children older than 5 years of age. J Ophthalmol 2020;2020:8148013. doi:10.1155/2020/8148013.
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner; 2010 (genel bağlam; ilgili kısım bu yazı için yeniden okunmadı).
Bu yazı "365 Günde Kanser Tarihi" serisinin 151. günüdür ve Knudson'un iki vuruş hipotezini tarihî bir okuma olarak sunar. Tarihî-popüler içeriktir; tanı ya da tedavi önerisi değildir. Tedavi ve genetik danışmanlık kararları için hekiminize danışın. Kaynaklar doğrulanmıştır; yalnızca tek bir ikincil kaynağa, yalnızca bir özete ya da okunamayan bir metne dayanan ayrıntılar fact-check notlarında işaretlenmiştir.
Bu yazı size yardımcı oldu mu?
Geri bildiriminiz içeriklerimizi geliştirmemize yardımcı olur.
