دو ضربه: ناتسن، رتینوبلاستوما و حساب سرطان ارثی، ۱۹۷۱
در این مقاله
دو ضربه: ناتسن، رتینوبلاستوما و حساب سرطان ارثی، ۱۹۷۱
دیروز یک ملت برای سرطان پول و سازمان ساخت (روز ۱۵۰). در همان سال، در آوریل، یک پزشک کار دیگری کرد: حساب کرد. چرا تومور چشمی کودکی در برخی کودکان در یک چشم و در برخی در هر دو چشم پدید می‌آید؟ پاسخ او چهار صفحه بود. در روز ۱۴۸، پس از خانواده‌های لی-فرومنی، گفته بودم در روزهای بعد به ایدهٔ دو ضربه برمی‌گردیم. امروز آن قول را عمل می‌کنم.
یک پزشک، یک توده پرونده
رتینوبلاستوما تومور دورهٔ کودکی در شبکیه، لایهٔ پشت چشم، است. بنا بر خلاصهٔ NCI برای پزشکان، حدود ۳ درصد سرطان‌های زیر ۱۵ سال را تشکیل می‌دهد و دو سوم موارد پیش از ۲ سالگی شناخته می‌شود. در برخی کودکان تومور در هر دو چشم، اغلب در چند کانون و بسیار زود پدید می‌آید. در برخی در یک چشم، در یک کانون و دیرتر. در برخی خانواده‌ها بیماری نسل به نسل دنبال می‌شود.
آلفرد ناتسن در ۱۹۲۲ در لس‌آنجلس به دنیا آمد؛ بنا بر صفحهٔ جایزهٔ کیوتو، پزشکی را در کلمبیا (۱۹۴۷) و دکترای بیوشیمی و ژنتیک را در کلتک (۱۹۵۶) گذراند. در ۱۹۶۹ استاد دانشگاه تگزاس در هیوستون شد. بنا بر مرور چرنوف در ۲۰۲۱، در ۱۹۷۱ چهل‌ونه ساله بود و بیماری‌های متابولیک ارثی را بررسی می‌کرد؛ پرونده‌های بیماران را که به سال‌ها پیش می‌رسید مرور کرد. یادداشت زیست‌نامه‌ای کروچه می‌گوید این پرونده‌ها متعلق به کودکان مبتلا به رتینوبلاستوما در M.D. Anderson بود. بنا بر چرنوف، تحلیل بدون رایانه انجام شد: برازش منحنی و آمار پواسون، در مقاله‌ای چهارصفحه‌ای با یک نویسنده و یک شکل.
ایده در خلأ پدید نیامد. چرنوف برای نظریهٔ جهش‌های چندگانه در سرطان از نوردلینگ (۱۹۵۳) و اشلی (۱۹۶۹) یاد می‌کند؛ نظریهٔ چندمرحله‌ای آرمیتج و دال در ۱۹۵۴ نیز به همین تبار تعلق دارد. در عنوان مرور اشلی در ژوئن ۱۹۶۹ پیش‌تر «two hit» آمده است: او با منحنی‌های سنی سرطان معده استدلال می‌کند که مدل چندمرحله‌ای بهتر از مدل دومرحله‌ای می‌برازد. پس عبارت «دو ضربه» تنها از آنِ ناتسن نیست. سهم ناتسن این بود که منحنی انتزاعی سن را به مشاهدات شمارش‌پذیر یک بیماری انسانی گره زد و وراثت را وارد کرد.
چهار صفحه: دو جهش
مقاله در Proceedings of the National Academy of Sciences، جلد ۶۸، شمارهٔ ۴، صفحه‌های ۸۲۰-۸۲۳ منتشر شد (ثبت‌های PubMed و SciSpace). بنا بر چکیده، ناتسن ۴۸ مورد رتینوبلاستوما و گزارش‌های منتشرشده را بررسی کرد. چکیدهٔ مفهومی: رتینوبلاستوما سرطانی است که از دو رویداد جهشی پدید می‌آید؛ در شکل ارثی جهش نخست از یک یاختهٔ زایا می‌رسد و دومی در یک یاختهٔ بدن رخ می‌دهد؛ در شکل غیرارثی هر دو در یاخته‌های بدن رخ می‌دهند.
بخش عددی این است: اگر فرض شود رویداد دوم به ازای هر حامل جهش نخست به‌طور میانگین حدود سه تومور پدید می‌آورد، توزیع پواسون در یک چارچوب حامل‌هایی را که هرگز تومور نمی‌گیرند، کسانی را که در یک یا هر دو چشم تومور دارند و چند تومور در یک چشم را توضیح می‌دهد. همین میانگین امکان برآورد نرخ جهش را هم می‌دهد؛ چکیده گزارش می‌کند که نرخ جهش نخست در رده زایا و یاخته‌های بدن و نرخ جهش دوم در یاخته‌های بدن تقریباً برابر درآمد. بنا بر چرنوف، ناتسن از موردهای خانوادگی نتیجه گرفت که ژن آسیب‌دیده نهفته رفتار می‌کند.
دو ضربه را چگونه بخوانیم؟
هر ژن دو نسخه دارد. کودک مبتلا به رتینوبلاستومای ارثی ضربهٔ نخست را از بدو تولد، در هر یاختهٔ بدنش دارد. شبکیه میلیون‌ها یاخته دارد و کافی است در یکی از آن‌ها نسخهٔ دیگر هم آسیب ببیند. یاختهٔ بسیار یعنی شانس بسیار: تومور زود، در چند کانون و اغلب در هر دو چشم پدید می‌آید. کودک بدون شکل ارثی باید در یک یاختهٔ واحد دو ضربهٔ جدا دریافت کند. این تصادفی نادر است؛ تومور یکی، دیرهنگام و در یک چشم است. دو چهرهٔ یک بیماری، به همان شمار رویداد.
یک حساب کوچک این را ملموس می‌کند. در توزیع پواسون با سه تومور مورد انتظار، احتمال دیدن هیچ تومور e-3 است، یعنی حدود ۵ درصد. این حساب خودم است؛ پیش‌بینی مدل است و اندازه‌گیری برگرفته از مقاله نیست. بنا بر صفحهٔ جایزهٔ کیوتو، ناتسن در ۱۹۷۳ پیشنهاد کرد که دو ضربه بر دو نسخهٔ یک ژن نهفته می‌افتد و در ۱۹۸۲ نام «ضدانکوژن» را پیشنهاد داد. امروز چنین ژن‌هایی را ژن‌های سرکوبگر تومور می‌نامند.
از فرضیه تا ژن
چند سال بعد نامی دیگر به سویی مشابه نگاه می‌کرد. کامینگز در مقالهٔ PNAS در ۱ دسامبر ۱۹۷۳ پیشنهاد کرد که تومورها وقتی پدید می‌آیند که هر دو عضو یک جفت ژن تنظیمی آسیب ببینند و در تومورهای ارثی اتوزومی غالب، مانند رتینوبلاستوما، یک ژن تنظیمی معیوب از رده زایا می‌رسد و دیگری بعدتر افزوده می‌شود. اینکه این دو مستقل از هم بودند یا نه و در ایدهٔ دو نسخهٔ یک ژن چه کسی پیش بود را منابع من نمی‌گویند؛ من هم ادعا نمی‌کنم.
بخشی از شواهد از کروموزوم‌ها آمد. بنا بر عنوان‌های فهرست منابع یک مرور در Nature، در ۱۹۷۶ دو گزارش جدا حذفی در بازوی بلند کروموزوم ۱۳ را به رتینوبلاستوما پیوند دادند (ناتسن و همکاران؛ فرانکه و کونگ). در ۱۹۸۳ وبستر کاونی و همکارانش در Nature نشان دادند آلل‌های نهفته با سازوکارهای کروموزومی بروز می‌کنند؛ بنا بر چرنوف، از دست رفتن جایگاه‌های برشی چندشکل در رتینوبلاستوماها این ایده را تقویت کرد که یک آلل RB آسیب‌دیده و شریک آن از دست رفته است. در ۱۹۸۶ فرند، برنارد، روگلج، واینبرگ، راپاپورت، آلبرت و دریجا در Nature، جلد ۳۲۳ (۶۴۳-۶۴۶)، قطعه‌ای از DNA را از جایگاه RB در 13q14 گزارش کردند؛ این ناحیه در رتینوبلاستوما و استئوسارکوم اغلب حذف می‌شود و رونوشتی یافت نشد. در ۱۹۸۷ لی و همکارانش ژن را همسانه‌سازی و توالی‌یابی کردند (چرنوف). از توصیف ناتسن پانزده سال گذشته بود. جهش p53 رده زایا که مالکین و همکارانش در ۱۹۹۰ در خانواده‌های لی-فرومنی یافتند (روز ۱۴۸) دومین نمونهٔ بزرگ همین منطق بود. صفحهٔ جایزهٔ کیوتو می‌افزاید که این فرضیه به کشف ژن‌های سرکوبگر دیگری چون WT1 و BRCA1 انجامید.
محدودیت‌ها و بها
محدودیت نخست این است که دوازده سال فرضیه یک استنتاج آماری ماند: ۴۸ مورد، دو رویداد و یک مدل. درست درآمدنش این را پاک نمی‌کند. محدودیت دوم اینکه «دو» سقف نیست. بنا بر چرنوف، دو ضربه تومور را آغاز می‌کنند ولی کامل نمی‌کنند؛ ضربه‌های سوم هم لازم است. برخی ژن‌ها حتی با از دست رفتن یک نسخه هم می‌توانند اثر بگذارند (هاپلونارسایی؛ برای p27 در موش نشان داده شده و نباید آن را یافتهٔ انسانی دانست). RB1 گاهی با متیلاسیون پیش‌بر خاموش می‌شود، بی‌آنکه توالی DNA تغییر کند. پس دو ضربه یک اصل و نقطهٔ آغاز است، نه نقشهٔ هر سرطان.
بها بر دوش کودکان دارای شکل ارثی است. بنا بر خلاصهٔ NCI شکل ارثی ۲۵-۳۰ درصد رتینوبلاستوما و شکل غیرارثی ۷۰-۷۵ درصد آن است؛ همهٔ بیماران با درگیری دوطرفه و حدود ۱۵ درصد بیماران با درگیری یک‌طرفه ارثی انگاشته می‌شوند. حدود ۲۵ درصد واریانت‌های ارثی RB1 از والد مبتلا می‌رسد و حدود ۷۵ درصد تازه پدید می‌آید. پس نبودن سابقهٔ خانوادگی خطر را منتفی نمی‌کند. چکیدهٔ فرند و همکاران هم یادآور می‌شود که حامل‌ها در معرض خطر بالای تومورهای دوم، به‌ویژه استئوسارکوم، هستند. آزمایش ژنتیک، بررسی خانواده و پیگیری بار خودشان را دارند.
آنچه ماند
- ایدهٔ اینکه سرطان ارثی و غیرارثی دو سر یک مسیرند
- خطری که در سطح یاخته نهفته است ولی در خانواده غالب به نظر می‌رسد
- مفهوم ژن سرکوبگر تومور و برنامهٔ جست‌وجوی آن
آنچه افتاد یا سست شد
- طرح «دقیقاً دو ضربه، نه کم و نه بیش»
- نام «ضدانکوژن» (جایش را ژن سرکوبگر تومور گرفت)
از نظریهٔ چندمرحله‌ای تا RB1: ۱۹۵۳-۱۹۹۰. محور از ۱۹۵۰ تا ۱۹۹۱ می‌رود. نشانه‌های سبز تاریخ‌هایی‌اند که چند منبع بر آن‌ها هم‌داستان‌اند؛ نشانه‌های آبی تاریخ‌هایی را نشان می‌دهند که بر یک منبع یا فقط یک ثبت کتاب‌شناختی تکیه دارند. در این مقاله میان منابع تاریخ ناهمخوانی نیست، پس نشانهٔ کهربایی به کار نرفت. تاریخ‌هایی که فقط سالشان معلوم است در میانهٔ سال کشیده شده‌اند.
یک مجموعهٔ استانبولی
میان مدل ناتسن و ترکیه پیوند مستقیمی نمی‌بندم؛ فقط یک تصویر بالینی را گزارش می‌کنم. پژوهش جبجی، تونجر و کبودی که در ۲۰۲۰ در Journal of Ophthalmology منتشر شد (دانشگاه استانبول، دانشکدهٔ پزشکی استانبول، چشم‌پزشکی، و مؤسسهٔ انکولوژی، هماتولوژی-انکولوژی کودکان)، از ۲۹۸ بیمار پیاپی مبتلا به رتینوبلاستوما در ۱۹۹۲-۲۰۱۷، آن ۱۸ نفری را بررسی کرد که ۵ سال یا بیشتر داشتند (۶ درصد). میانهٔ سن در تشخیص ۹ سال بود (۵-۱۸)؛ در ۸ بیمار (۴۴٫۴ درصد) تشخیص نخست نادرست بود؛ ۱۶ نفر انوکلئاسیون شدند؛ در میانهٔ پیگیری ۹۷ ماه، بقا ۱۰۰ درصد و نرخ حفظ چشم ۱۱٫۲ درصد بود. نویسندگان یادآور می‌شوند که در کشورهای کم‌منبع بیشتر بیماران در مرحلهٔ پیشرفته مراجعه می‌کنند.
چکیدهٔ این پژوهش از آزمایش RB1 سخنی نمی‌گوید. استنباط من این است: معادل بالینی دو ضربه قاعدهٔ «تومور در هر دو چشم یا در سنین پایین، شاید ارثی، خانواده را پیگیری کنید» است. این قاعده فقط با تشخیص زودهنگام و دسترسی به مشاوره ژنتیک کار می‌کند. اینکه در ترکیه چگونه کار می‌کند را از این منابع نمی‌توانم بگویم.
از ۱۹۵۳ تا امروز
چه بررسی شد و چه نامطمئن ماند
- مشخصات: PNAS 68(4):820-823، آوریل ۱۹۷۱؛ در صفحه‌های PubMed و SciSpace همخوان است. متن کامل مقاله باز نشد؛ محتوا از چکیده‌ها و مرور چرنوف گرفته شده است.
- ۴۸ مورد: بنا بر چکیده‌های PubMed و SciSpace «۴۸ مورد و گزارش‌های منتشرشده». اینکه پرونده‌ها به M.D. Anderson تعلق داشت را فقط یادداشت زیست‌نامه‌ای کروچه می‌گوید؛ چرنوف و صفحهٔ کیوتو یادی از آن نمی‌کنند. درصدهای یک اسلاید درسی (سهم ارثی ۳۵-۴۵ درصد) را استفاده نکردم، چون با ۴۸ مورد نمی‌خواند؛ سهم ارثی از NCI گرفته شد.
- «سه تومور» و نرخ جهش: از چکیده‌ها؛ با متن مقاله سنجیده نشد.
- e-3 ≈ ۵ درصد: حساب خودم و پیش‌بینی مدل؛ نفوذ واقعی را نسنجیدم.
- اصطلاح «two hit»: چکیدهٔ ۱۹۷۱ «دو رویداد جهشی» می‌گوید. عنوان اشلی در ۱۹۶۹ «two hit» دارد. اینکه نخستین بار چه کسی این اصطلاح را به مدل ناتسن داد را نیافتم.
- دو نسخهٔ یک ژن: بنا بر صفحهٔ کیوتو ناتسن آن را در ۱۹۷۳ پیشنهاد کرد؛ مقالهٔ کامینگز مورخ ۱ دسامبر ۱۹۷۳ است. نتوانستم تعیین کنم کدام پیش بود؛ مشخصات مرور ۱۹۷۳ ناتسن را نخواندم.
- آرمیتج-دال (۱۹۵۴)، نوردلینگ (۱۹۵۳): فقط از چرنوف و فهرست منابع یک مرور؛ مقاله‌ها را نخواندم. اینکه آرمیتج و دال چند مرحله فرض کردند ننوشتم.
- گزارش‌های حذف ۱۹۷۶: فقط عنوان‌های فهرست منابع یک مرور در Nature؛ محتوا خوانده نشد.
- کاونی ۱۹۸۳: مشخصات از DOI (10.1038/305779a0)؛ محتوا از چرنوف. لی ۱۹۸۷: فقط از چرنوف؛ مشخصات ندارد.
- فرند ۱۹۸۶: فهرست نویسندگان، جلد و صفحه از صفحهٔ کتاب‌شناسی دانشگاه ویسکانسین؛ تاریخ انتشار ۱۶-۲۲ اکتبر ۱۹۸۶.
- زندگی ناتسن: تولد ۱۹۲۲ و جایزه‌ها از صفحهٔ کیوتو. اینکه در ۲۰۱۶ زندگی‌اش پایان یافت از مشخصات یادنامهٔ Nature در اوت ۲۰۱۶ برمی‌آید؛ روز دقیق بررسی نشد.
- محدودیت‌ها: ضربهٔ سوم، هاپلونارسایی و خاموشی اپی‌ژنتیک از چرنوف. یافتهٔ موش (p27) به انسان تعمیم داده نشد.
- ترکیه: نویسندگان و مرکز از صفحهٔ PMC، عددها از چکیده. پژوهش نه به ناتسن می‌پردازد و نه به آزمایش RB1.
- جعبهٔ دیروز: مقالهٔ ۱۹۷۱، ایدهٔ «دو ضربه» و رابطهٔ آن با روز ۱۴۸ بررسی شد.
رگی که تومور فرا می‌خواند: جودا فولکمن و رگ‌زایی، ۱۹۷۱
امروز به خاستگاه تومور، به ژن آن، نگاه کردیم. فردا، در همان سال، پرسش یک جراح دربارهٔ اینکه تومور از چه تغذیه می‌کند: آیا تومور در حال رشد می‌تواند رگ‌های تازه را به سوی خود فرا بخواند؟ ایدهٔ ۱۹۷۱ جودا فولکمن، نخستین واکنش‌ها به آن و راهی که به دارو رسید را بررسی می‌کنم.
یادداشت نویسنده: آنچه در نوشتن این مقاله بیش از همه مراقبش بودم، جدا کردن کار ناتسن از عبارت «دو ضربه» بود، بی‌آنکه خود عبارت را به او نسبت دهم. پیش از او دیگران هم آن را به کار برده بودند؛ سهم ناتسن این است که آن را به یک بیماری شمارش‌پذیر، به وراثت و سرانجام به یک ژن گره زد. فرضیه‌ای که دوازده سال بی‌اثبات ماند و سپس به یک ژن بدل شد، یکی از نخ‌های «خودتصحیحی علم» در این مجموعه است.
منابع و مطالعهٔ بیشتر
- Knudson AG Jr. Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma. Proc Natl Acad Sci U S A 1971;68(4):820-823. doi:10.1073/pnas.68.4.820 (از راه چکیده‌های PubMed و SciSpace خوانده شد؛ متن کامل باز نشد).
- Chernoff J. The two-hit theory hits 50. Mol Biol Cell 2021;32(22):rt1. doi:10.1091/mbc.E21-08-0407 (با ابزار خلاصه‌ساز خوانده شد).
- Ashley DJB. The two "hit" and multiple "hit" theories of carcinogenesis. Br J Cancer 1969, pp. 313-328. doi:10.1038/bjc.1969.41 (با ابزار خلاصه‌ساز خوانده شد).
- Armitage P, Doll R. The age distribution of cancer and a multi-stage theory of carcinogenesis. Br J Cancer 1954 (فقط مشخصات دیده شد؛ محتوا خوانده نشد).
- Comings DE. A general theory of carcinogenesis. Proc Natl Acad Sci U S A 1973;70(12):3324-3328. doi:10.1073/pnas.70.12.3324 (با ابزار خلاصه‌ساز خوانده شد).
- Cavenee WK, et al. Expression of recessive alleles by chromosomal mechanisms in retinoblastoma. Nature 1983;305:779. doi:10.1038/305779a0 (فقط مشخصات).
- Friend SH, Bernards R, Rogelj S, Weinberg RA, Rapaport JM, Albert DM, Dryja TP. A human DNA segment with properties of the gene that predisposes to retinoblastoma and osteosarcoma. Nature 1986;323(6089):643-646 (در سطح چکیده خوانده شد).
- Kyoto Prize Foundation. 2004 Kyoto Prize Laureates: Alfred George Knudson Jr. kyotoprize.org (با ابزار خلاصه‌ساز خوانده شد).
- Croce CM. یادداشت زیست‌نامه‌ای دربارهٔ Alfred G. Knudson، 2018. amphilsoc.org (با ابزار خلاصه‌ساز خوانده شد).
- National Cancer Institute. Retinoblastoma Treatment (PDQ)، نسخهٔ متخصصان. cancer.gov (۱۰۰٬۰۰۰ نویسهٔ نخست خوانده شد).
- Cebeci Z, Tuncer S, Kebudi R. Clinical features and long-term follow-up of patients with retinoblastoma in Turkish children older than 5 years of age. J Ophthalmol 2020;2020:8148013. doi:10.1155/2020/8148013.
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner; 2010 (زمینهٔ عمومی؛ بخش مربوط برای این مقاله دوباره خوانده نشد).
این مقاله روز ۱۵۱ مجموعهٔ «۳۶۵ روز تاریخ سرطان» است و فرضیهٔ دو ضربهٔ ناتسن را به‌عنوان خوانشی تاریخی روایت می‌کند. محتوایی تاریخی-عمومی است، نه تشخیص و نه توصیهٔ درمانی. برای تصمیم‌های درمانی و مشاورهٔ ژنتیک با پزشک خود گفت‌وگو کنید. منابع بررسی شده‌اند؛ جزئیاتی که فقط بر یک منبع دست‌دوم، فقط بر یک خلاصه یا بر متنی ناخوانده تکیه دارند در یادداشت‌های راستی‌آزمایی مشخص شده‌اند.
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
