رگی که تومور فرا می‌خواند: جودا فولکمن و رگ‌زایی، ۱۹۷۱
در این مقاله
رگی که تومور فرا می‌خواند: جودا فولکمن و رگ‌زایی، ۱۹۷۱
در روز ۱۵۰ دربارهٔ قانون ملی سرطان نوشتم که پایان ۱۹۷۱ امضا شد و در روز ۱۵۱ دربارهٔ اینکه چگونه فرضیه‌ای در آوریل همان سال به ژن تبدیل شد. امروز به دو تاریخ دیگر همان سال برمی‌گردیم: ۱ فوریه و ۱۸ نوامبر ۱۹۷۱. جراحی گفت تومور فقط از سلول‌های در حال تقسیم ساخته نشده، برای خود رگ هم فرا می‌خواند و این فراخوان را می‌شود قطع کرد. در کادر «فردا»ی روز ۱۵۱ گفته بودم نخستین واکنش‌ها به این ایده و راهش به‌سوی دارو را بررسی می‌کنم. امروز به آن قول عمل می‌کنم.
یک جراح و تومور یک‌میلی‌متری
جودا فولکمن در ۲۴ فوریهٔ ۱۹۳۳ در کلیولند به دنیا آمد. بنا بر یادنامهٔ زیست‌نامه‌ای آکادمی ملی علوم، در دانشکدهٔ پزشکی هاروارد در آزمایشگاه‌های رابرت ای. گراس کار کرد و در ۱۹۶۷ رئیس جراحی بیمارستان کودکان بوستون شد، جوان‌ترین کسی که این سمت را داشت. صحنه‌ای که به ما مربوط است به سال‌های خدمت نظامی او برمی‌گردد.
بنا بر همان یادنامه، فولکمن در ۱۹۶۰ به نیروی دریایی فراخوانده شد و با فردریک بکر در مرکز ملی پزشکی دریایی کار کرد. آزمایش چنین توصیف می‌شود: سلول‌های ملانوم در غده‌های تیروئید جداشده که از بیرون با مایع تغذیه می‌شدند تا حدود ۱ میلی‌متر رشد کردند؛ همان سلول‌ها را به جانوری زنده پس می‌کاشتند، تومورهای عظیم می‌ساختند. خلاصهٔ مفهومی: آنچه در پرفیوژن کم بود رگ‌های خود تومور بود.
اینجا منابع با هم ناسازگارند. تاریخچهٔ دومنیکو ریباتی کهن‌ترین کار مربوط را به ۱۹۶۳ می‌برد: فولکمن و بکر تیروئید سگ را با محلول‌های هموگلوبین پرفیوژ کردند و تومورها در ۱-۲ میلی‌متر از رشد ایستادند؛ آزمایش نیروی دریایی ۱۹۶۰ در آنجا نیست. ASCO Post آزمایشی در بتسدا با خرگوش و موش را شرح می‌دهد. اینکه آیا همان یک آزمایش است یا بخش‌هایی از یک رشتهٔ کار، از منابع در دسترس نمی‌توانم تشخیص دهم. پرسش «۱۹۶۰ یا ۱۹۶۳» را باز می‌گذارم و این سطر را در شکل کهربایی نشان می‌دهم.
ایده در خلأ زاده نشد
رابطهٔ تومور با رگ‌ها خیلی پیش از ۱۹۷۱ دیده شده بود. بنا بر ریباتی، اید و همکارانش در ۱۹۳۹ از نخستین کسانی بودند که گمان بردند تومورها عواملی تحریک‌کنندهٔ رشد رگ آزاد می‌کنند؛ آلژیر و چاکلی در ۱۹۴۵ نشان دادند تومورهای بدخیم در حال رشد پیوسته مویرگ‌های تازه فرا می‌خوانند. در ۱۹۶۸ گرینبلات و شوبیک آزمایش صافی را در کیسهٔ گونهٔ همستر با روش اتاقک شفاف گزارش کردند: صافی سلول‌ها را نگه می‌داشت، اما در بافت کنار ملانوم رگ‌ها باز هم تکثیر می‌شدند. نویسندگان این را به عاملی محلول و «هومورال» نسبت دادند و یادآور شدند که تماس مستقیم را نمی‌شد کاملاً کنار گذاشت.
پس مشاهدهٔ «تومور رگ فرا می‌خواند» تازه نبود. افزون بر این، بنا بر ریباتی، تا اوایل دهه ۱۹۷۰ دیدگاه غالب این بود که رگ‌های تومور پاسخی التهابی به سلول‌های در حال تخریب تومورند: رگ پیامد تومور بود، نه شرط آن. فولکمن دو چیز را با هم آورد: نشان دادن اینکه این رگ‌ها را عاملی فرا می‌خواند، و گفتن اینکه این عامل می‌تواند هدف درمان باشد.
یک عامل، یک فرضیه
نخستین مقالهٔ فولکمن، مرلر، آبرنتی و ویلیامز است در Journal of Experimental Medicine، جلد ۱۳۳، شمارهٔ ۲ (صفحه‌های ۲۷۵-۲۸۸)، به تاریخ ۱ فوریهٔ ۱۹۷۱. بنا بر چکیده، تومورهای توپر انسان و جانور عاملی می‌سازند که برای سلول‌های اندوتلیوم مویرگ میتوژنیک است؛ نویسندگان آن را عامل رگ‌زایی تومور (TAF) نامیدند، اجزای مهمش را RNA و پروتئین گزارش کردند و گمان بردند مسدود کردن TAF بتواند تومورهای توپر را در قطر چند میلی‌متر متوقف کند. ریباتی همان کار را بخشی رگ‌زا از کارسینوم واکر ۲۵۶ با جرم مولکولی حدود ۱۰ هزار دالتون توصیف می‌کند.
دومین مقاله «Tumor angiogenesis: therapeutic implications» در New England Journal of Medicine در ۱۸ نوامبر همان سال است (جلد ۲۸۵، شمارهٔ ۲۱، صفحه‌های ۱۱۸۲-۱۱۸۶). PubMed آن را مرور فهرست می‌کند و چکیده نمی‌دهد؛ متن کامل را باز نکردم. سرمقالهٔ Nature Reviews Cancer در ۲۰۰۸ این ایده را از مقاله نقل می‌کند (خلاصهٔ مفهومی): پیش از آنکه بتوان درمانی بر پایهٔ دخالت در رگ‌زایی طراحی کرد، باید خوب فهمید ایمپلنت‌های تومور چگونه تشکیل رگ تازه را برمی‌انگیزند. همان متن می‌گوید ارزش درمانی پژوهش رگ‌زایی برای بیماران پیش از فولکمن بیان نشده بود؛ این ادعای «نخستین» است، به یک سرمقاله تکیه دارد و من آن را «نخستین ثبت‌شده» می‌خوانم.
وابستگی به رگ‌زایی را چگونه بخوانیم؟
رگ‌زایی جوانه‌زدن رگ‌های تازه از رگ‌های موجود است. اگر تومور نتواند رگ فرا بخواند، چنان‌که چکیدهٔ ۱۹۷۱ می‌گوید، شاید در چند میلی‌متر بماند؛ اگر بتواند، تغذیه می‌شود و رشد می‌کند. منطقی که فولکمن پیشنهاد کرد این بود که به‌جای هدف گرفتن مستقیم سلول، این فراخوان را قطع کنیم.
یک پیامد این منطق آن است که هدف کمتر خودِ سلول تومور است و بیشتر روند رگی که آن را تغذیه می‌کند. این فرضیه بود؛ آزمودنش منتظر یافتن عاملی بود و سپس آزمودن دارویی در انسان.
درخواست‌هایی که بیش‌ازحد آرمان‌گرا شمرده شد
بنا بر روایت ASCO Post، فولکمن با تردید و تمسخر پژوهشگرانی روبه‌رو شد که بر نابود کردن مستقیم سلول‌های تومور تمرکز داشتند؛ این کار گرنت، انتشار و جذب همکار را دشوار کرد. همان مقاله می‌گوید استیون برم نقل می‌کند نخستین درخواست‌های گرنت فولکمن با عنوان «too visionary» (بیش‌ازحد آرمان‌گرا) رد شد؛ این خاطره است نه سند. سرمقالهٔ Nature Reviews Cancer هم می‌نویسد سهم‌های فولکمن «فراوان و گاه بد پذیرفته‌شده» بود.
نباید اغراق کرد. بنا بر یادنامه، در ۱۹۷۲ توافقی ده‌ساله با مونسانتو آغاز شد، بزرگ‌ترین همکاری صنعت و دانشگاه در زمان خودش. ایده هم رد شد و هم تأمین مالی شد: نمونه‌ای که کاملاً در الگوی «پیشگام ردشده» این مجموعه نمی‌گنجد.
از مولکول‌ها تا دارو
شکل مولکولی دادن به ایده دهه‌ها طول کشید. یادنامه از کار مایکل اوریلی یاد می‌کند که به آنژیواستاتین انجامید (Cell، ۱۹۹۴؛ قطعه‌ای از پلاسمینوژن) و از توسعهٔ اندوستاتین. در سمت تحریک‌کننده‌ها، بنا بر صفحهٔ بنیاد گایردنر، ناپلئونه فرارا در ۱۹۸۹ عامل رشد اندوتلیوم رگی (VEGF) را جدا و توالی‌یابی کرد؛ مولکول با عامل نفوذپذیری رگی که دورواک در ۱۹۸۳ توصیف کرده بود یکی از آب درآمد.
بنا بر ASCO Post، در ۱۹۹۸ گزارشی در صفحهٔ نخست نیویورک تایمز از جیمز واتسون نقل می‌کرد که فولکمن ظرف دو سال سرطان را درمان می‌کند. فولکمن همان سال در Scientific American این را اصلاح کرد: مهارکننده‌ها درمان قطعی نیستند، اما می‌توانند سرطان را «قابل‌تحمل‌تر و قابل‌کنترل‌تر» کنند. خود دارو بعدتر آمد. در ۳ ژوئن ۲۰۰۴ هورویتز و همکاران در New England Journal of Medicine، جلد ۳۵۰ (۲۳۳۵-۲۳۴۲)، دربارهٔ ۸۱۳ بیمار مبتلا به سرطان کولورکتال متاستاتیک درمان‌نشده گزارش دادند: ۴۰۲ نفر شیمی‌درمانی IFL به‌علاوهٔ بواسیزوماب (پادتنی علیه VEGF) گرفتند و ۴۱۱ نفر IFL به‌علاوهٔ دارونما. بنا بر LabMedica، تأیید FDA در اوایل ۲۰۰۴ اعلام شد؛ گزارش شده فولکمن گفته آن تأیید فرضیهٔ رگ‌زایی را که مدت‌ها دنبال می‌شد ثابت کرد و نظریه را به درمان بدل ساخت (خلاصهٔ مفهومی؛ گزارش دست‌دوم).
محدودیت‌ها و بها
نخستین محدودیت نوع یافته است. TAF و آزمایش‌های جانوری یافتهٔ آزمایشگاهی‌اند؛ اینکه تومور در جانور رگ فرا بخواند به این معنا نیست که در انسان همان نتیجه حاصل می‌شود. انتظار درمان قطعی ظرف دو سال در ۱۹۹۸ نمونه‌ای از این است و اصلاح خود فولکمن شایستهٔ یادآوری است.
دومین محدودیت اندازهٔ سود در انسان است. در پژوهش هورویتز میانهٔ بقای کلی ۲۰٫۳ ماه در برابر ۱۵٫۶ ماه بود (نسبت مخاطره ۰٫۶۶)؛ به‌صورت نسبی کاهشی حدود یک‌سوم در نرخ رویداد، به‌صورت مطلق تفاوت میانهٔ ۴٫۷ ماه. بقای بدون پیشرفت ۱۰٫۶ ماه در برابر ۶٫۲ ماه بود (نسبت مخاطره ۰٫۵۴)؛ نرخ پاسخ ۴۴٫۸ درصد در برابر ۳۴٫۸ درصد؛ مدت پاسخ ۱۰٫۴ ماه در برابر ۷٫۱ ماه. سودی معنادار اما نه درمان قطعی؛ در افزودن به شیمی‌درمانی و در بیماران درمان‌نشده نشان داده شد.
بها: فشار خون بالای درجهٔ ۳ در بازوی بواسیزوماب در ۱۱٫۰ درصد و در بازوی دارونما در ۲٫۳ درصد دیده شد؛ چکیدهٔ مقاله آن را «به‌آسانی قابل‌مدیریت» می‌نامد. عوارض دیگر و هزینهٔ دارو را برای این مقاله نسنجیده‌ام و فهرستشان نمی‌کنم.
آنچه ماند
- ایدهٔ اینکه رشد تومور به فراخواندن رگ وابسته است
- رده‌ای از داروها که سیگنال رگی را هدف می‌گیرد (پادتن علیه VEGF)
- فرضیه‌ای که شواهد می‌خواست: نخست عامل، سپس مولکول، سپس پژوهش بالینی
آنچه افتاد یا سست شد
- انتظار اینکه «مهارکننده‌ها به‌تنهایی درمان می‌کنند» (گزارش‌های ۱۹۹۸)
- تصویر یک «عامل تومور» واحد: در سال‌های بعد چند مولکول، از جمله VEGF، شناخته شد
- دیدگاه اینکه رگ‌های تومور فقط پیامدی التهابی‌اند
از فراخوان رگی تومور تا دارو: ۱۹۳۹-۲۰۰۴. محور از ۱۹۳۵ تا ۲۰۰۶ کشیده شده است. نشانه‌های سبز تاریخ‌هایی‌اند که چند منبع بر آن‌ها هم‌داستان‌اند؛ نشانه‌های آبی تاریخ‌هایی را نشان می‌دهند که به یک منبع یا فقط به یک مدخل فهرست منابع تکیه دارند. میلهٔ کهربایی تنها دوره‌ای است که منابع در آن ناسازگارند: آزمایش تیروئید نیروی دریایی با دو تاریخ ۱۹۶۰ (یادنامهٔ آکادمی ملی علوم) و ۱۹۶۳ (ریباتی). تاریخ‌هایی که فقط سالشان معلوم است در میانهٔ سال رسم شده‌اند.
پژوهشی از گروه انکولوژی ترکیه
میان فولکمن و ترکیه پیوندی مستقیم نمی‌سازم؛ پژوهشی را گزارش می‌کنم که نشان می‌دهد فرضیه چگونه به پرسشی بالینی در امروز رسیده است. پژوهش هاجان، سونوگور، اوچال و همکاران که از طرف گروه انکولوژی ترکیه (TOG) در ۲۰۲۶ در International Journal of Cancer منتشر شد (جلد ۱۵۹، شمارهٔ ۸، صفحه‌های ۲۰۷۵-۲۰۸۳) نشانگرهای پیش‌بینی‌کننده را در بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال متاستاتیک تحت درمان با بواسیزوماب بررسی کرد. بنا بر چکیده، این پژوهش آینده‌نگر ۸۸ بیمار با بیماری غیرقابل‌برداشت با جراحی را وارد کرد؛ در آغاز در سرم VEGF، bFGF، PDGF-B، اندوتلین-۱، نیتریک‌اکسید و زیرگروه‌های سلول T سنجیده شد، همچنین سطح‌های درهٔ بواسیزوماب و پادتن‌های ضد دارو.
بنا بر چکیده، سطح‌های پایهٔ بالاتر VEGF، PDGF-B و اندوتلین-۱ با بقای بهتر همراه بود؛ یک «شاخص رگ‌زایی» بقای بدون پیشرفت و بقای کلی را پیش‌بینی کرد؛ سطح دره بالای ۲۵ µg/mL در روز ۱۴ با بقای کلی بهتر پیوند داشت. نویسندگان یافته‌ها را امیدبخش اما نیازمند تأیید می‌دانند. برداشت من: سود دارو برای همه یکسان نیست و اینکه چه کسی سود می‌برد پرسشی باز می‌ماند.
از ۱۹۳۹ تا امروز
چه بررسی شد و چه نامطمئن ماند
- مشخصات: J Exp Med 1971;133(2):275-288 (چکیده خوانده شد) و N Engl J Med 1971;285(21):1182-1186 (PubMed؛ مرور، بدون چکیده). متن کامل مقالهٔ NEJM باز نشد؛ محتوا را از روایت سرمقالهٔ Nature Reviews Cancer گرفتم.
- نخستین آزمایش: یادنامهٔ آکادمی ملی علوم ۱۹۶۰، نیروی دریایی، ملانوم، حدود ۱ میلی‌متر؛ ریباتی ۱۹۶۳، تیروئید سگ، ۱-۲ میلی‌متر؛ ASCO Post خرگوش و موش. ناسازگاری را نتوانستم حل کنم.
- اصطلاح‌ها: اینکه چه کسی و کی «رگ‌زایی» و «ضدرگ‌زایی» را ساخت در منابع فرق می‌کند (یادنامه: Boston City Hospital؛ ریباتی: «ضدرگ‌زایی» در ۱۹۷۱). ننوشتم.
- پیشگامان: اید (۱۹۳۹) و آلژیر-چاکلی (۱۹۴۵) فقط از ریباتی. مشخصات گرینبلات-شوبیک ۱۹۶۸ بررسی شد؛ در یک صفحهٔ منبع نویسندهٔ دوم به‌اشتباه «Philippe» تجزیه شده، درست آن Philippe Shubik است. اهرمان-ناث (۱۹۶۸) را چون نتوانستم بسنجم ننوشتم.
- واکنش‌ها و ۱۹۹۸: تردید، تمسخر، «too visionary» و اصلاح واتسون-فولکمن از ASCO Post است (دست‌دوم، خاطره‌وار). تاریخ گزارش و مشخصات Scientific American را نسنجیدم؛ در شکل فقط سال آمده. توافق مونسانتو از یادنامه است.
- VEGF ۱۹۸۹، دورواک ۱۹۸۳: فقط از صفحهٔ گایردنر. آنژیواستاتین ۱۹۹۴ از یادنامه؛ مشخصات مقالهٔ اندوستاتین را نسنجیدم و ننوشتم.
- بواسیزوماب: اعداد هورویتز از چکیدهٔ صفحهٔ Ovid. روز دقیق تأیید FDA را نتوانستم بسنجم؛ گزارش LabMedica به ۱۰ مارس ۲۰۰۴ تاریخ دارد و سخنان فولکمن از همان‌جا، به‌صورت خلاصهٔ مفهومی. جز فشار خون بالا عارضهٔ دیگری ننوشتم. ادعای ASCO Post دربارهٔ دژنراسیون ماکولا را به‌کار نبردم.
- زندگی فولکمن: تولد، هاروارد، گراس، سمت ۱۹۶۷ و ۱۴ ژانویهٔ ۲۰۰۸ از یادنامه؛ با منبع دوم تطبیق داده نشد.
- ترکیه: از چکیده؛ شمار مراکز در چکیده نیست؛ پیوند علّی با فولکمن ادعا نمی‌شود.
- کادر دیروز: ایدهٔ ۱۹۷۱، نخستین واکنش‌ها و راه به‌سوی دارو بررسی شد.
سلولی که خودش را برمی‌چیند: کر، وایلی، کوری و آپوپتوز، ۱۹۷۲
امروز دیدیم تومور از بیرون چه فرا می‌خواند. فردا آنچه در درون می‌گذرد: روندی منظم که در آن سلول‌ها خود را برمی‌چینند. مقالهٔ ۱۹۷۲ کر، وایلی و کوری و چگونگی نام‌گذاری «آپوپتوز» را بررسی می‌کنم.
یادداشت نویسنده: بیشترین دقتم اینجا جدا کردن سهم واقعی فولکمن از مشاهدهٔ «تومور رگ فرا می‌خواند» بود که به او نسبت ندادم: او مشاهده‌ای کهن را به عاملی و عاملی را به فرضیه‌ای درمانی پیوند زد. دوم، آنجا که منابع ناسازگارند (۱۹۶۰ یا ۱۹۶۳) یکی را برنگزیدم و یافتهٔ آزمایشگاهی، انتظار بزرگ‌نمایی‌شده و سود میانهٔ ۴٫۷ ماهه در انسان را جدا از هم نگه داشتم.
منابع و مطالعهٔ بیشتر
- Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications. N Engl J Med 1971;285(21):1182-1186. doi:10.1056/NEJM197111182852108 (مشخصات PubMed؛ متن کامل باز نشد).
- Folkman J, Merler E, Abernathy C, Williams G. Isolation of a tumor factor responsible for angiogenesis. J Exp Med 1971;133(2):275-288. doi:10.1084/jem.133.2.275 (در سطح چکیده خوانده شد).
- Greenblatt M, Shubik P. Tumor angiogenesis: transfilter diffusion studies in the hamster by the transparent chamber technique. J Natl Cancer Inst 1968;41(1):111-124. doi:10.1093/jnci/41.1.111 (در سطح چکیده خوانده شد).
- Ribatti D. Judah Folkman, a pioneer in the study of angiogenesis. Angiogenesis 2008;11:3-10 (با ابزار خلاصه‌ساز خوانده شد).
- آکادمی ملی علوم. Judah Folkman: یادنامهٔ زیست‌نامه‌ای. nasonline.org (با ابزار خلاصه‌ساز خوانده شد).
- Nature Reviews Cancer. سرمقاله، August 2008;8:565 (با ابزار خلاصه‌ساز خوانده شد).
- ASCO Post. یادبود Judah Folkman (با ابزار خلاصه‌ساز خوانده شد؛ منبع دست‌دوم).
- Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350(23):2335-2342. doi:10.1056/NEJMoa032691 (در سطح چکیده خوانده شد).
- بنیاد گایردنر. صفحهٔ Napoleone Ferrara. gairdner.org (با ابزار خلاصه‌ساز خوانده شد).
- LabMedica. گزارش تأیید FDA برای بواسیزوماب، 10 March 2004 (با ابزار خلاصه‌ساز خوانده شد؛ منبع دست‌دوم).
- Hacan BA, Sonugür FG, Öçal M, et al. Predictive biomarkers in metastatic colorectal cancer patients treated with bevacizumab: a Turkish Oncology Group (TOG) study. Int J Cancer 2026;159(8):2075-2083 (در سطح چکیده خوانده شد).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner; 2010 (زمینهٔ عمومی؛ بخش مربوط برای این مقاله دوباره خوانده نشد).
این مقاله روز ۱۵۲ مجموعهٔ «۳۶۵ روز تاریخ سرطان» است و فرضیهٔ رگ‌زایی فولکمن را به‌عنوان خوانشی تاریخی روایت می‌کند. محتوایی تاریخی-عمومی است، نه تشخیص و نه توصیهٔ درمانی. برای تصمیم‌های درمانی با پزشک خود گفت‌وگو کنید. منابع بررسی شده‌اند؛ جزئیاتی که فقط بر یک منبع دست‌دوم، فقط بر یک خلاصه یا بر متنی ناخوانده تکیه دارند در یادداشت‌های راستی‌آزمایی مشخص شده‌اند.
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
