სისხლძარღვი, რომელსაც სიმსივნე იძახებს: ჯუდა ფოლკმანი და ანგიოგენეზი, 1971
ამ სტატიაში
სისხლძარღვი, რომელსაც სიმსივნე იძახებს: ჯუდა ფოლკმანი და ანგიოგენეზი, 1971
150-ე დღეს 1971 წლის ბოლოს ხელმოწერილი კიბოს ეროვნული კანონი აღვწერე, 151-ე დღეს კი ის, როგორ გახდა ჰიპოთეზა გენი იმავე წლის აპრილში. დღეს იმავე წლის ორ სხვა თარიღს ვუბრუნდებით: 1 თებერვალს და 18 ნოემბერს, 1971. ქირურგმა თქვა, რომ სიმსივნე მხოლოდ გაყოფადი უჯრედებისგან არ შედგება, თავისკენ სისხლძარღვებსაც იძახებს და ამ ძახილის გაწყვეტა შეიძლება. 151-ე დღის „ხვალ“ ყუთში დავპირდი, რომ ამ იდეაზე პირველ რეაქციებს და წამლამდე მის გაგრძელებას გადავამოწმებდი. დღეს ამ დანაპირებს ვასრულებ.
ქირურგი და ერთმილიმეტრიანი სიმსივნე
ჯუდა ფოლკმანი კლივლენდში დაიბადა 1933 წლის 24 თებერვალს. მეცნიერებათა ეროვნული აკადემიის ბიოგრაფიული ნარკვევის მიხედვით, ჰარვარდის სამედიცინო სკოლაში რობერტ ე. გროსის ლაბორატორიებში მუშაობდა, 1967 წელს კი ბოსტონის ბავშვთა საავადმყოფოს მთავარი ქირურგი გახდა, ამ თანამდებობაზე ყველაზე ახალგაზრდა. ჩვენთვის საინტერესო სცენა სამხედრო სამსახურის წლებს ეკუთვნის.
იმავე ნარკვევის მიხედვით, 1960 წელს ფოლკმანი ფლოტში გაიწვიეს და ფრედერიკ ბეკერთან ერთად ეროვნულ საზღვაო სამედიცინო ცენტრში მუშაობდა. ექსპერიმენტი ასე აღიწერება: მელანომის უჯრედები გარედან სითხით კვებულ იზოლირებულ ფარისებრ ჯირკვლებში დაახლოებით 1 მმ-მდე გაიზარდა; იგივე უჯრედები ცოცხალ ცხოველში რომ გადაიტანეს, უზარმაზარი სიმსივნეები მისცა. კონცეპტუალური რეზიუმე: პერფუზიას სიმსივნის საკუთარი სისხლძარღვები აკლდა.
აქ წყაროები ერთმანეთს ეწინააღმდეგება. დომენიკო რიბატის ისტორია ყველაზე ადრეულ შესაბამის ნამუშევარს 1963 წლით ათარიღებს: ფოლკმანმა და ბეკერმა ძაღლის ფარისებრი ჯირკვლები ჰემოგლობინის ხსნარებით გაატარეს და სიმსივნეები 1-2 მმ-ზე ზრდას წყვეტდა; 1960 წლის სამხედრო ექსპერიმენტი იქ არ ჩანს. ASCO Post ბეთესდაში კურდღლებზე და თაგვებზე ჩატარებულ ექსპერიმენტს აღწერს. ერთი და იგივე ექსპერიმენტია თუ ერთი სამუშაო ხაზის ნაწილები, ხელთ არსებული წყაროებით ვერ გავარჩევ. „1960 თუ 1963“ ღია კითხვად რჩება და ამ სტრიქონს ნახაზზე ქარვისფრად აღვნიშნავ.
იდეა ვაკუუმში არ დაბადებულა
სიმსივნის კავშირი სისხლძარღვებთან 1971 წლამდე დიდი ხნით ადრე იყო შემჩნეული. რიბატის თანახმად, იდე და კოლეგები 1939 წელს იმათ რიცხვში იყვნენ, ვინც ივარაუდა, რომ სიმსივნეები სისხლძარღვების ზრდის მასტიმულირებელ ფაქტორებს გამოყოფს; ალჯაირმა და ჩოკლიმ 1945 წელს აჩვენეს, რომ მზარდი ავთვისებიანი სიმსივნეები განუწყვეტლივ იძახებს ახალ კაპილარებს. 1968 წელს გრინბლატმა და შუბიკმა ჰამსტერის ლოყის ჩანთაში გამჭვირვალე კამერის მეთოდით ფილტრის ცდა აღწერეს: ფილტრი უჯრედებს აჩერებდა, მაგრამ მელანომასთან მდებარე ქსოვილში სისხლძარღვები მაინც მრავლდებოდა. ავტორებმა ეს ხსნადი „ჰუმორული“ ფაქტორის ბრალად ჩათვალეს და აღნიშნეს, რომ პირდაპირი შეხება სრულად ვერ გამოირიცხა.
ესე იგი, დაკვირვება „სიმსივნე სისხლძარღვებს იძახებს“ ახალი არ იყო. გარდა ამისა, რიბატის მიხედვით, 1970-იანი წლების დასაწყისამდე გაბატონებული შეხედულება ის იყო, რომ სიმსივნის სისხლძარღვები ნადგურებადი სიმსივნური უჯრედების მიმართ ანთებითი პასუხია: სისხლძარღვი სიმსივნის შედეგი იყო და არა მისი პირობა. ფოლკმანმა ორი რამ ერთად მოიტანა: აჩვენა, რომ ამ სისხლძარღვებს რაღაც ფაქტორი იძახებს, და თქვა, რომ ეს ფაქტორი თერაპიის სამიზნე შეიძლება იყოს.
ფაქტორი და ჰიპოთეზა
პირველია ფოლკმანის, მერლერის, აბერნეთისა და უილიამსის სტატია Journal of Experimental Medicine-ის 133-ე ტომის მე-2 ნომერში (275-288 გვერდები), დათარიღებული 1971 წლის 1 თებერვლით. რეზიუმეს მიხედვით, ადამიანისა და ცხოველის მყარი სიმსივნეები აწარმოებს ფაქტორს, რომელიც კაპილარების ენდოთელის უჯრედებისთვის მიტოგენურია; ავტორებმა მას სიმსივნური ანგიოგენეზის ფაქტორი (TAF) უწოდეს, მისი მნიშვნელოვანი კომპონენტები რნმ და ცილა დაასახელეს და ივარაუდეს, რომ TAF-ის დაბლოკვას შეეძლო მყარი სიმსივნეები რამდენიმე მილიმეტრის დიამეტრზე შეეჩერებინა. რიბატი იმავე ნაშრომს აღწერს, როგორც ანგიოგენურ ფრაქციას უოკერის 256 კარცინომიდან, დაახლოებით 10 000 დალტონის მოლეკულური მასით.
მეორეა „Tumor angiogenesis: therapeutic implications“ New England Journal of Medicine-ში, იმავე წლის 18 ნოემბერს (285-ე ტომი, 21-ე ნომერი, 1182-1186 გვერდები). PubMed მას მიმოხილვად ათავსებს და რეზიუმეს არ იძლევა; სრული ტექსტი არ გამიხსნია. Nature Reviews Cancer-ის 2008 წლის რედაქციული წერილი ნაშრომიდან ასეთ აზრს გადმოსცემს (კონცეპტუალური რეზიუმე): უნდა გავიგოთ, როგორ ასტიმულირებს სიმსივნური იმპლანტები ახალი სისხლძარღვების ჩამოყალიბებას, სანამ ანგიოგენეზში ჩარევაზე დაფუძნებულ თერაპიას დავგეგმავთ. იმავე ტექსტში წერია, რომ ანგიოგენეზის კვლევის თერაპიული ღირებულება პაციენტებისთვის ფოლკმანამდე არ ყოფილა გაჟღერებული; ეს „პირველის“ პრეტენზიაა, ერთ რედაქციულ წერილს ეყრდნობა და მე მას „აღრიცხულ პირველად“ ვკითხულობ.
როგორ იკითხება ანგიოგენეზზე დამოკიდებულება
ანგიოგენეზი არსებული სისხლძარღვებიდან ახალი სისხლძარღვების აღმოცენებაა. თუ სიმსივნე სისხლძარღვებს ვერ იძახებს, 1971 წლის რეზიუმეს თანახმად, რამდენიმე მილიმეტრზე შეიძლება დარჩეს; თუ შეუძლია, იკვებება და იზრდება. ფოლკმანის შემოთავაზებული ლოგიკა უჯრედის პირდაპირ დამიზნების ნაცვლად ამ ძახილის გაწყვეტა იყო.
ამ ლოგიკის ერთი შედეგია, რომ სამიზნე თავად სიმსივნური უჯრედი კი არა, მისი მკვებავი სისხლძარღვოვანი პროცესია. ეს ჰიპოთეზა იყო; მის შემოწმებას ფაქტორის პოვნა, შემდეგ კი წამლის ადამიანზე გამოცდა სჭირდებოდა.
ზედმეტად ხედვითად მიჩნეული განაცხადები
ASCO Post-ის თხრობით, ფოლკმანს შეხვდა იმ მკვლევრების ეჭვი და დაცინვა, რომლებიც სიმსივნური უჯრედების პირდაპირ განადგურებაზე იყვნენ კონცენტრირებული; ამან გრანტები, პუბლიკაციები და თანამშრომლების მიღება გაართულა. იმავე სტატიაში წერია, რომ სტივენ ბრემი ამბობს, ფოლკმანის პირველი გრანტის განაცხადები „too visionary“-ს (ზედმეტად ხედვითს) მოტივით უარყვეს; ეს მოგონებაა და არა დოკუმენტი. Nature Reviews Cancer-ის რედაქციული წერილიც წერს, რომ ფოლკმანის წვლილი იყო „მრავალრიცხოვანი და ზოგჯერ ცუდად მიღებული“.
გაზვიადება არ ღირს. ნარკვევის მიხედვით, 1972 წელს Monsanto-სთან ათწლიანი შეთანხმება დაიწყო, თავისი დროის ყველაზე დიდი ინდუსტრია-აკადემიური თანამშრომლობა. იდეა ერთდროულად უარყვეს და დააფინანსეს: მაგალითი, რომელიც სერიის „უარყოფილი პიონერის“ შაბლონში ზუსტად არ ჯდება.
მოლეკულებიდან წამლამდე
იდეისთვის მოლეკულური სახის მიცემას ათწლეულები დასჭირდა. ნარკვევი იხსენიებს მაიკლ ო'რეილის ნამუშევრებს, რომლებიც ანგიოსტატინამდე მივიდა (Cell, 1994; პლაზმინოგენის ფრაგმენტი), და ენდოსტატინის განვითარებას. სტიმულატორების მხარეს, გარდნერის ფონდის გვერდის მიხედვით, ნაპოლეონე ფერარამ 1989 წელს სისხლძარღვოვანი ენდოთელის ზრდის ფაქტორი (VEGF) გამოყო და დაასექვენსა; მოლეკულა იდენტური აღმოჩნდა სისხლძარღვთა განვლადობის ფაქტორისა, რომელიც დვორაკმა 1983 წელს აღწერა.
ASCO Post-ის მიხედვით, 1998 წელს New York Times-ის პირველ გვერდზე გამოქვეყნებულ სტატიაში ციტირებული იყო ჯეიმს უოტსონი, რომ ფოლკმანი კიბოს ორ წელიწადში განკურნავდა. ფოლკმანმა იმავე წელს Scientific American-ში ეს გაასწორა: ინჰიბიტორები განკურნება არ იყო, მაგრამ კიბოს „უფრო გადასატანი და მართვადი“ გახდიდა. თავად წამალი მოგვიანებით მოვიდა. 2004 წლის 3 ივნისს ჰურვიცმა და კოლეგებმა New England Journal of Medicine-ის 350-ე ტომში (2335-2342) აღწერეს წინასწარ დაუმუშავებელი მეტასტაზური კოლორექტალური კიბოს 813 პაციენტი: 402-მა IFL ქიმიოთერაპიას ბევაციზუმაბი (VEGF-ის საწინააღმდეგო ანტისხეული) დაუმატა, 411-მა პლაცებო. LabMedica-ს მიხედვით, FDA-ს დამტკიცება 2004 წლის დასაწყისში გამოცხადდა; ფოლკმანს, გადმოცემით, უთქვამს, რომ ამან დიდი ხნის ნაძიებ ანგიოგენურ ჰიპოთეზას დაადასტურა და თეორია მკურნალობად აქცია (კონცეპტუალური რეზიუმე; მეორეული გადმოცემა).
საზღვრები და ფასი
პირველი საზღვარი აღმოჩენის ტიპია. TAF და ცხოველებზე ცდები ლაბორატორიული აღმოჩენებია; ის, რომ სიმსივნე ცხოველში სისხლძარღვებს იძახებს, არ ნიშნავს, რომ ადამიანში იგივე შედეგი იქნება. 1998 წლის ორწლიანი განკურნების მოლოდინი ამის მაგალითია და თავად ფოლკმანის შესწორება გახსენებას იმსახურებს.
მეორე საზღვარი ადამიანში მოგების ზომაა. ჰურვიცის კვლევაში საერთო გადარჩენის მედიანა 20,3 თვე იყო 15,6 თვის წინააღმდეგ (რისკების თანაფარდობა 0,66); შეფარდებით, მოვლენის სიხშირე დაახლოებით მესამედით ნაკლები, აბსოლუტურად მედიანური სხვაობა 4,7 თვე. პროგრესირების გარეშე გადარჩენა 10,6 თვე იყო 6,2-ის წინააღმდეგ (რისკების თანაფარდობა 0,54); პასუხის სიხშირე 44,8% 34,8%-ის წინააღმდეგ; პასუხის ხანგრძლივობა 10,4 თვე 7,1-ის წინააღმდეგ. მნიშვნელოვანი, მაგრამ არა განკურნებადი მოგება; ნაჩვენებია ქიმიოთერაპიაზე დამატებით, წინასწარ დაუმუშავებელ პაციენტებში.
ფასი: მე-3 ხარისხის ჰიპერტენზია ბევაციზუმაბის მკლავში 11,0%-ში, პლაცებოს მკლავში 2,3%-ში გამოვლინდა; სტატიის რეზიუმე მას „ადვილად მართვადს“ უწოდებს. სხვა გვერდით მოვლენებს და წამლის ღირებულებას ამ ტექსტისთვის არ გადავამოწმებ და არ ჩამოვთვლი.
რა დარჩა
- იდეა, რომ სიმსივნის ზრდა სისხლძარღვების გამოძახებაზეა დამოკიდებული
- სისხლძარღვოვან სიგნალზე მიმართული წამლების კლასი (VEGF-ის საწინააღმდეგო ანტისხეული)
- ჰიპოთეზა, რომელიც მტკიცებულებას ითხოვდა: ჯერ ფაქტორი, მერე მოლეკულა, მერე კლინიკური კვლევა
რა დაეცა ან შესუსტდა
- მოლოდინი, რომ „ინჰიბიტორები მარტო კურნავს“ (1998 წლის შეტყობინებები)
- ერთი „სიმსივნური ფაქტორის“ სურათი: შემდგომ წლებში რამდენიმე მოლეკულა, მათ შორის VEGF, ამოიცნეს
- შეხედულება, რომ სიმსივნის სისხლძარღვები მხოლოდ ანთებითი შედეგია
სიმსივნის მოხმობიდან წამლამდე: 1939-2004. ღერძი 1935 წლიდან 2006 წლამდე ვრცელდება. მწვანე ნიშნები თარიღებია, რომლებზეც რამდენიმე წყარო თანხმდება; ლურჯი ნიშნები ერთ წყაროს ან მხოლოდ ბიბლიოგრაფიულ ჩანაწერს ეფუძნება. ქარვისფერი ზოლი ერთადერთი პერიოდია, სადაც წყაროები ეწინააღმდეგება: სამხედრო ფარისებრი ჯირკვლის ექსპერიმენტის ორი თარიღი, 1960 (მეცნიერებათა ეროვნული აკადემიის ნარკვევი) და 1963 (რიბატი). მხოლოდ წლით ცნობილი თარიღები წლის შუაშია დახატული.
თურქეთის ონკოლოგიური ჯგუფის კვლევა
ფოლკმანთან პირდაპირ თურქულ კავშირს არ ვაწყობ; ვაცნობ კვლევას, რომელიც აჩვენებს, როგორ გაგრძელდა ჰიპოთეზა დღევანდელ კლინიკურ კითხვაში. ჰაჯანის, სონუგიურის, ოჯალისა და კოლეგების კვლევა, რომელიც თურქეთის ონკოლოგიური ჯგუფის (TOG) სახელით 2026 წელს გამოქვეყნდა International Journal of Cancer-ში (159-ე ტომი, მე-8 ნომერი, 2075-2083), ბევაციზუმაბით მკურნალ მეტასტაზური კოლორექტალური კიბოს პაციენტებში პროგნოზულ მარკერებს იკვლევდა. რეზიუმეს მიხედვით, პროსპექტულ კვლევაში 88 პაციენტი ჩაერთო, რომელთა დაავადება ოპერაციით ვერ მოიხსნებოდა; დასაწყისში შრატში იზომებოდა VEGF, bFGF, PDGF-B, ენდოთელინ-1, აზოტის ოქსიდი და T უჯრედების ქვეჯგუფები, აგრეთვე ბევაციზუმაბის ქვედა დონეები და წამლის საწინააღმდეგო ანტისხეულები.
რეზიუმეს მიხედვით, საწყისი უფრო მაღალი VEGF, PDGF-B და ენდოთელინ-1 უკეთეს გადარჩენასთან იყო დაკავშირებული; „ანგიოგენეზის ინდექსი“ პროგრესირების გარეშე და საერთო გადარჩენას წინასწარმეტყველებდა; 14-ე დღეს 25 µg/mL-ზე მაღალი ქვედა დონე უკეთეს საერთო გადარჩენასთან იყო დაკავშირებული. ავტორები აღმოჩენებს პერსპექტიულად, მაგრამ დადასტურების საჭიროებად მიიჩნევენ. ჩემი დასკვნა: წამლის სარგებელი ყველასთვის ერთნაირი არ არის და ვინ ისარგებლებს, ღია კითხვად რჩება.
1939 წლიდან დღემდე
რა გადამოწმდა და რა რჩება გაურკვეველი
- ბიბლიოგრაფია: J Exp Med 1971;133(2):275-288 (რეზიუმე წაკითხულია) და N Engl J Med 1971;285(21):1182-1186 (PubMed; მიმოხილვა, რეზიუმის გარეშე). NEJM-ის სტატიის სრული ტექსტი არ გახსნილა; შინაარსი Nature Reviews Cancer-ის რედაქციულ წერილში მოცემული გადმოცემიდან ავიღე.
- პირველი ექსპერიმენტი: მეცნიერებათა ეროვნული აკადემიის ნარკვევი ამბობს 1960, ფლოტი, მელანომა, დაახლოებით 1 მმ; რიბატი 1963, ძაღლის ფარისებრი ჯირკვალი, 1-2 მმ; ASCO Post კურდღლები და თაგვები. წინააღმდეგობა ვერ გადავწყვიტე.
- ტერმინები: ვინ და როდის შექმნა „ანგიოგენეზი“ და „ანტიანგიოგენეზი“, წყაროებში განსხვავდება (ნარკვევი: Boston City Hospital; რიბატი: „ანტიანგიოგენეზი“ 1971). არ დამიწერია.
- წინამორბედები: იდე (1939) და ალჯაირი-ჩოკლი (1945) მხოლოდ რიბატისგან. გრინბლატი-შუბიკი 1968 გადამოწმდა; ერთ წყაროს გვერდზე მეორე ავტორი შეცდომით „Philippe“-ად არის გაგებული, სწორია Philippe Shubik. ერმან-კნოტი (1968) ვერ გადავამოწმე და არ დამიწერია.
- რეაქციები და 1998: ეჭვი, დაცინვა, „too visionary“ და უოტსონ-ფოლკმანის შესწორება ASCO Post-იდანაა (მეორეული, მოგონებითი). სტატიის თარიღი და Scientific American-ის ბიბლიოგრაფია არ გადამიმოწმებია; ნახაზზე მხოლოდ წელია. Monsanto-ს შეთანხმება ნარკვევიდანაა.
- VEGF 1989, დვორაკი 1983: მხოლოდ გარდნერის გვერდიდან. ანგიოსტატინი 1994 ნარკვევიდან; ენდოსტატინის ნაშრომის ბიბლიოგრაფია არ გადამიმოწმებია და არ დამიწერია.
- ბევაციზუმაბი: ჰურვიცის ციფრები Ovid-ის გვერდზე არსებული რეზიუმედანაა. FDA-ს დამტკიცების ზუსტი დღე ვერ გადავამოწმე; LabMedica-ს წერილი 2004 წლის 10 მარტით თარიღდება, ფოლკმანის სიტყვები იქიდანაა, კონცეპტუალური რეზიუმის სახით. ჰიპერტენზიის გარდა სხვა ტოქსიკურობა არ დამიწერია. ASCO Post-ის მტკიცება მაკულარული დეგენერაციის შესახებ არ გამიყენებია.
- ფოლკმანის ცხოვრება: დაბადება, ჰარვარდი, გროსი, 1967 წლის თანამდებობა და 2008 წლის 14 იანვარი ნარკვევიდანაა; მეორე წყაროსთან არ შემოწმებულა.
- თურქეთი: რეზიუმედან; ცენტრების რაოდენობა რეზიუმეში არ არის; ფოლკმანთან მიზეზობრივი კავშირი არ მტკიცდება.
- გუშინდელი ყუთი: 1971 წლის იდეა, პირველი რეაქციები და წამლამდე გაგრძელება გადამოწმდა.
უჯრედი, რომელიც თავს თავად აშორებს: კერი, უაილი, კარი და აპოპტოზი, 1972
დღეს ვნახეთ, რას იძახებს სიმსივნე გარედან. ხვალ ის, რაც შიგნით ხდება: მოწესრიგებული პროცესი, რომლითაც უჯრედები თავს თავად აშორებენ. გადავამოწმებ კერის, უაილისა და კარის 1972 წლის სტატიას და იმას, როგორ დაერქვა „აპოპტოზი“.
ავტორის შენიშვნა: აქ ყველაზე მეტად ვცდილობდი ფოლკმანის რეალური წვლილი გამერჩია დაკვირვებისგან „სიმსივნე სისხლძარღვებს იძახებს“, რომელიც მისთვის არ მიმიწერია: მან ძველი დაკვირვება ფაქტორს დაუკავშირა, ფაქტორი კი თერაპიულ ჰიპოთეზას. მეორე, იქ, სადაც წყაროები ეწინააღმდეგება (1960 თუ 1963), არცერთი არ ამირჩევია და ლაბორატორიული აღმოჩენა, გაზვიადებული მოლოდინი და ადამიანში 4,7-თვიანი მედიანური მოგება ერთმანეთისგან განცალკევებით დავტოვე.
წყაროები და დამატებითი საკითხავი
- Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications. N Engl J Med 1971;285(21):1182-1186. doi:10.1056/NEJM197111182852108 (PubMed-ის ჩანაწერი; სრული ტექსტი ვერ გაიხსნა).
- Folkman J, Merler E, Abernathy C, Williams G. Isolation of a tumor factor responsible for angiogenesis. J Exp Med 1971;133(2):275-288. doi:10.1084/jem.133.2.275 (წაკითხულია რეზიუმის დონეზე).
- Greenblatt M, Shubik P. Tumor angiogenesis: transfilter diffusion studies in the hamster by the transparent chamber technique. J Natl Cancer Inst 1968;41(1):111-124. doi:10.1093/jnci/41.1.111 (წაკითხულია რეზიუმის დონეზე).
- Ribatti D. Judah Folkman, a pioneer in the study of angiogenesis. Angiogenesis 2008;11:3-10 (წაკითხულია შემაჯამებელი ხელსაწყოთი).
- მეცნიერებათა ეროვნული აკადემია. Judah Folkman: ბიოგრაფიული ნარკვევი. nasonline.org (წაკითხულია შემაჯამებელი ხელსაწყოთი).
- Nature Reviews Cancer. რედაქციული წერილი, აგვისტო 2008;8:565 (წაკითხულია შემაჯამებელი ხელსაწყოთი).
- ASCO Post. Judah Folkman-ის ხსოვნისადმი მიძღვნილი წერილი (წაკითხულია შემაჯამებელი ხელსაწყოთი; მეორეული წყარო).
- Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, და სხვ. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350(23):2335-2342. doi:10.1056/NEJMoa032691 (წაკითხულია რეზიუმის დონეზე).
- გარდნერის ფონდი. Napoleone Ferrara-ს გვერდი. gairdner.org (წაკითხულია შემაჯამებელი ხელსაწყოთი).
- LabMedica. წერილი ბევაციზუმაბის FDA-ს დამტკიცების შესახებ, 10 მარტი 2004 (წაკითხულია შემაჯამებელი ხელსაწყოთი; მეორეული წყარო).
- Hacan BA, Sonugür FG, Öçal M, და სხვ. Predictive biomarkers in metastatic colorectal cancer patients treated with bevacizumab: a Turkish Oncology Group (TOG) study. Int J Cancer 2026;159(8):2075-2083 (წაკითხულია რეზიუმის დონეზე).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner; 2010 (ზოგადი კონტექსტი; შესაბამისი ნაწილი ამ ტექსტისთვის თავიდან არ წაკითხულა).
ეს ტექსტი „365 დღე კიბოს ისტორიაში“ სერიის 152-ე დღეა და ფოლკმანის ანგიოგენეზის ჰიპოთეზას ისტორიულ წაკითხვად წარმოადგენს. ეს ისტორიულ-პოპულარული შინაარსია და არა დიაგნოზი ან მკურნალობის რეკომენდაცია. მკურნალობის გადაწყვეტილებებისთვის გაიარეთ კონსულტაცია თქვენს ექიმთან. წყაროები გადამოწმებულია; დეტალები, რომლებიც მხოლოდ ერთ მეორეულ წყაროს, მხოლოდ რეზიუმეს ან წაუკითხავ ტექსტს ეყრდნობა, ფაქტების შემოწმების შენიშვნებშია აღნიშნული.
ეს სტატია სასარგებლო იყო თქვენთვის?
თქვენი გამოხმაურება გვეხმარება შინაარსის გაუმჯობესებაში.
