Vasul pe care îl cheamă tumora: Judah Folkman și angiogeneza, 1971
În acest articol
Vasul pe care îl cheamă tumora: Judah Folkman și angiogeneza, 1971
În ziua 150 am descris legea națională a cancerului, semnată la sfârșitul lui 1971, iar în ziua 151 cum o ipoteză a devenit genă în aprilie același an. Astăzi ne întoarcem la alte două date din acel an: 1 februarie și 18 noiembrie 1971. Un chirurg a susținut că tumora nu e alcătuită doar din celule care se divid, că ea cheamă la sine și vase și că acest apel poate fi tăiat. În caseta „mâine” din ziua 151 am spus că voi verifica primele reacții la această idee și cum s-a extins ea până la un medicament. Astăzi țin promisiunea.
Un chirurg și o tumoră de un milimetru
Judah Folkman s-a născut la Cleveland pe 24 februarie 1933. Potrivit necrologului biografic al Academiei Naționale de Științe, a lucrat la Harvard Medical School în laboratoarele lui Robert E. Gross, iar în 1967 a devenit șef al chirurgiei la spitalul de copii din Boston, cel mai tânăr din istoria postului. Scena care ne interesează aparține anilor de serviciu militar.
Conform aceluiași necrolog, Folkman a fost chemat în marină în 1960 și a lucrat cu Frederick Becker la National Naval Medical Center. Experimentul este descris astfel: celule de melanom au crescut până la aproximativ 1 mm în tiroide izolate, hrănite din exterior cu lichid; când aceleași celule au fost implantate înapoi într-un animal viu, au dat tumori uriașe. Rezumat conceptual: perfuziei îi lipseau vasele proprii ale tumorii.
Aici sursele se contrazic. Istoria lui Domenico Ribatti plasează cea mai veche lucrare relevantă în 1963: Folkman și Becker au perfuzat tiroide de câine cu soluții de hemoglobină, iar tumorile au încetat să crească la 1-2 mm; experimentul naval din 1960 nu apare acolo. ASCO Post descrie un experiment la Bethesda cu iepuri și șoareci. Dacă este același experiment sau părți ale unei singure linii de lucru, nu pot stabili din sursele pe care le am. Las deschisă întrebarea „1960 sau 1963” și marchez acest rând cu chihlimbar în figură.
Ideea nu a apărut în gol
Legătura tumorii cu vasele fusese observată cu mult înainte de 1971. Potrivit lui Ribatti, Ide și colaboratorii se numărau în 1939 printre cei care au sugerat că tumorile eliberează factori ce stimulează creșterea vaselor; Algire și Chalkley au arătat în 1945 că tumorile maligne în creștere cheamă continuu capilare noi. În 1968, Greenblatt și Shubik au raportat un experiment cu filtru în punga obrazului la hamster, cu tehnica camerei transparente: filtrul oprea celulele, totuși vasele proliferau în țesutul de lângă un melanom. Autorii au atribuit fenomenul unui factor „umoral” solubil și au notat că contactul direct nu putea fi exclus complet.
Așadar, observația „tumora cheamă vase” nu era nouă. În plus, potrivit lui Ribatti, până la începutul anilor 1970 părerea dominantă era că vasele tumorale sunt un răspuns inflamator la celulele tumorale în curs de distrugere: vasul era o consecință a tumorii, nu o condiție a ei. Folkman a adus două lucruri deodată: să arate că aceste vase sunt chemate de un factor și să spună că acest factor poate fi o țintă terapeutică.
Un factor, o ipoteză
Prima este lucrarea lui Folkman, Merler, Abernathy și Williams din Journal of Experimental Medicine, volumul 133, numărul 2 (paginile 275-288), datată 1 februarie 1971. Potrivit rezumatului, tumorile solide umane și animale produc un factor mitogen pentru celulele endoteliale ale capilarelor; autorii l-au numit factor de angiogeneză tumorală (TAF), au raportat că ARN-ul și proteina sunt componentele importante și au sugerat că blocarea TAF ar putea opri tumorile solide la un diametru de câțiva milimetri. Ribatti descrie aceeași lucrare ca pe o fracțiune angiogenă din carcinomul Walker 256, cu o masă moleculară de circa 10.000 de daltoni.
A doua este „Tumor angiogenesis: therapeutic implications” din New England Journal of Medicine, 18 noiembrie același an (volumul 285, numărul 21, paginile 1182-1186). PubMed o listează ca articol de sinteză și nu dă rezumat; textul integral nu l-am deschis. Editorialul din Nature Reviews Cancer din 2008 relatează din lucrare următoarea idee (rezumat conceptual): trebuie înțeles bine cum implanturile tumorale stimulează formarea de vase noi, înainte de a se putea concepe o terapie bazată pe interferența cu angiogeneza. Același text spune că valoarea terapeutică a cercetării angiogenezei pentru pacienți nu fusese formulată înainte de Folkman; este o pretenție de „primul”, se sprijină pe un singur editorial, iar eu o citesc ca „primul consemnat”.
Cum se citește dependența de angiogeneză
Angiogeneza este mugurirea de vase noi din vase existente. Dacă o tumoră nu poate chema vase, ea poate rămâne la câțiva milimetri, cum spune rezumatul din 1971; dacă poate, este hrănită și crește. Logica propusă de Folkman era să taie acest apel, în loc să țintească direct celula.
O consecință a acestei logici este că ținta nu mai e celula tumorală în sine, ci procesul vascular care o hrănește. Era o ipoteză; testarea ei aștepta descoperirea unui factor, apoi încercarea unui medicament la om.
Cereri judecate prea vizionare
Potrivit ASCO Post, Folkman a întâmpinat scepticismul și batjocura cercetătorilor concentrați pe distrugerea directă a celulelor tumorale; asta a îngreunat granturile, publicațiile și angajările. Același articol relatează că Steven Brem spune că primele cereri de grant ale lui Folkman au fost respinse ca „too visionary”; e o amintire, nu un document. Editorialul din Nature Reviews Cancer scrie și că aportul lui Folkman a fost „numeros și uneori primit prost”.
Nu trebuie exagerat. Potrivit necrologului, în 1972 a început un acord de zece ani cu Monsanto, cea mai mare colaborare dintre industrie și mediul academic din vremea sa. Ideea a fost și respinsă, și finanțată: un exemplu care nu se potrivește tocmai tiparului „pionierului respins” din serie.
De la molecule la medicament
A da ideii o formă moleculară a luat decenii. Necrologul amintește lucrările lui Michael O'Reilly care au dus la angiostatină (Cell, 1994; un fragment al plasminogenului) și dezvoltarea endostatinei. Pe partea stimulatorilor, potrivit paginii Fundației Gairdner, Napoleone Ferrara a izolat și secvențiat în 1989 factorul de creștere al endoteliului vascular (VEGF); molecula s-a dovedit identică cu factorul de permeabilitate vasculară descris de Dvorak în 1983.
Potrivit ASCO Post, în 1998 un articol de pe prima pagină a New York Times îl cita pe James Watson spunând că Folkman va vindeca cancerul în doi ani. Folkman a corectat asta în același an în Scientific American: inhibitorii nu erau o vindecare, dar puteau face cancerul „mai ușor de supraviețuit și de controlat”. Medicamentul a venit mai târziu. Pe 3 iunie 2004, Hurwitz și colaboratorii au raportat în New England Journal of Medicine, volumul 350 (2335-2342), 813 pacienți cu cancer colorectal metastatic netratat anterior: 402 au primit chimioterapie IFL plus bevacizumab (un anticorp împotriva VEGF), 411 IFL plus placebo. Potrivit LabMedica, aprobarea FDA a fost anunțată la începutul lui 2004; Folkman ar fi spus că ea a dovedit ipoteza angiogenică urmărită de mult și a transformat o teorie într-un tratament (rezumat conceptual; relatare secundară).
Limite și preț
Prima limită este felul constatării. TAF și experimentele pe animale sunt constatări de laborator; faptul că o tumoră cheamă vase la animal nu înseamnă că același rezultat va urma la om. Așteptarea unei vindecări în doi ani din 1998 este un exemplu, iar corectura lui Folkman merită amintită.
A doua limită este mărimea câștigului la om. În studiul Hurwitz, supraviețuirea globală mediană a fost de 20,3 luni față de 15,6 (hazard ratio 0,66); în termeni relativi, o rată a evenimentelor mai mică cu aproximativ o treime, în termeni absoluți o diferență mediană de 4,7 luni. Supraviețuirea fără progresie a fost de 10,6 luni față de 6,2 (hazard ratio 0,54); rata de răspuns 44,8% față de 34,8%; durata răspunsului 10,4 față de 7,1 luni. Un câștig semnificativ, dar nu o vindecare; demonstrat prin adăugare la chimioterapie, la pacienți netratați anterior.
Prețul: hipertensiunea de gradul 3 a apărut la 11,0% din brațul cu bevacizumab și la 2,3% din brațul cu placebo; rezumatul lucrării o numește „ușor de gestionat”. Celelalte efecte adverse și costul medicamentului nu le-am verificat pentru acest text și nu le enumăr.
Ce a rămas
- Ideea că creșterea tumorii depinde de chemarea vaselor
- O clasă de medicamente care vizează semnalul vascular (anticorp împotriva VEGF)
- O ipoteză care a cerut dovezi: întâi un factor, apoi o moleculă, apoi un studiu clinic
Ce a căzut sau a slăbit
- Așteptarea că „inhibitorii singuri vindecă” (relatările din 1998)
- Imaginea unui singur „factor tumoral”: în anii următori au fost recunoscute mai multe molecule, printre ele VEGF
- Părerea că vasele tumorale sunt doar o consecință inflamatorie
De la chemarea tumorii la medicament: 1939-2004. Axa se întinde de la 1935 la 2006. Marcajele verzi sunt date asupra cărora mai multe surse sunt de acord; marcajele albastre arată date care se sprijină pe o singură sursă sau doar pe o intrare din bibliografie. Bara de chihlimbar este singura perioadă în care sursele se contrazic: experimentul naval cu tiroidă, datat 1960 (necrologul Academiei Naționale de Științe) și 1963 (Ribatti). Datele cunoscute doar ca an sunt la mijlocul anului.
Un studiu al Grupului Turc de Oncologie
Nu fac o legătură turcă directă cu Folkman; relatez un studiu care arată cum ipoteza se prelungește într-o întrebare clinică de azi. Studiul lui Hacan, Sonugür, Öçal și colaboratorilor, publicat în 2026 în numele Grupului Turc de Oncologie (TOG) în International Journal of Cancer (volumul 159, numărul 8, 2075-2083), a examinat markeri predictivi la pacienți cu cancer colorectal metastatic tratați cu bevacizumab. Potrivit rezumatului, studiul prospectiv a inclus 88 de pacienți cu boală inoperabilă; la început s-au măsurat în ser VEGF, bFGF, PDGF-B, endotelina-1, oxidul nitric și subgrupuri de limfocite T, precum și nivelurile reziduale de bevacizumab și anticorpii împotriva medicamentului.
Potrivit rezumatului, valorile inițiale mai mari de VEGF, PDGF-B și endotelină-1 au fost asociate cu o supraviețuire mai bună; un „Index de angiogeneză” a prezis supraviețuirea fără progresie și pe cea globală; un nivel rezidual peste 25 µg/mL în ziua 14 a fost legat de o supraviețuire globală mai bună. Autorii consideră rezultatele promițătoare, dar care cer confirmare. Concluzia mea: beneficiul medicamentului nu e același pentru toți, iar cine va beneficia rămâne o întrebare deschisă.
Din 1939 până astăzi
Ce a fost verificat și ce rămâne nesigur
- Referințe: J Exp Med 1971;133(2):275-288 (rezumat citit) și N Engl J Med 1971;285(21):1182-1186 (PubMed; articol de sinteză, fără rezumat). Textul integral al lucrării din NEJM nu a fost deschis; conținutul l-am luat din relatarea editorialului din Nature Reviews Cancer.
- Primul experiment: necrologul Academiei Naționale de Științe spune 1960, marină, melanom, circa 1 mm; Ribatti 1963, tiroidă de câine, 1-2 mm; ASCO Post iepuri și șoareci. Nu am putut rezolva contradicția.
- Termeni: cine a creat „angiogeneză” și „antiangiogeneză” și când diferă între surse (necrolog: Boston City Hospital; Ribatti: „antiangiogeneză” în 1971). Nu am scris.
- Precursori: Ide (1939) și Algire-Chalkley (1945) doar din Ribatti. Referința Greenblatt-Shubik 1968 a fost verificată; o pagină-sursă citește greșit al doilea autor ca „Philippe”, deși este vorba de Philippe Shubik. Ehrmann-Knoth (1968) nu l-am putut verifica și nu l-am scris.
- Reacții și 1998: scepticismul, batjocura, „too visionary” și corectura Watson-Folkman vin din ASCO Post (secundar, anecdotic). Data articolului și referința Scientific American nu le-am verificat; figura arată doar anul. Acordul cu Monsanto e din necrolog.
- VEGF 1989, Dvorak 1983: doar din pagina Gairdner. Angiostatina 1994 din necrolog; referința lucrării despre endostatină nu am verificat-o și nu am scris-o.
- Bevacizumab: cifrele Hurwitz sunt din rezumatul de pe pagina Ovid. Ziua exactă a aprobării FDA nu am putut-o verifica; articolul LabMedica e datat 10 martie 2004, iar cuvintele lui Folkman provin de acolo, ca rezumat conceptual. Alte toxicități decât hipertensiunea nu le-am scris. Afirmația ASCO Post despre degenerescența maculară nu am folosit-o.
- Viața lui Folkman: nașterea, Harvard, Gross, funcția din 1967 și 14 ianuarie 2008 vin din necrolog; neconfruntate cu o a doua sursă.
- Turcia: din rezumat; numărul de centre nu apare în rezumat; nu se afirmă o legătură cauzală cu Folkman.
- Caseta de ieri: ideea din 1971, primele reacții și prelungirea spre medicament au fost verificate.
Celula care se îndepărtează singură: Kerr, Wyllie, Currie și apoptoza, 1972
Astăzi am văzut ce cheamă tumora din afară. Mâine, ce se petrece înăuntru: un proces ordonat prin care celulele se îndepărtează singure. Voi verifica lucrarea din 1972 a lui Kerr, Wyllie și Currie și cum a apărut numele „apoptoză”.
Nota autorului: Aici am fost atent mai ales să despart contribuția reală a lui Folkman de observația „tumora cheamă vase”, pe care nu i-am atribuit-o: el a legat o observație veche de un factor, iar factorul de o ipoteză terapeutică. În al doilea rând, acolo unde sursele se contrazic (1960 sau 1963) nu am ales una și am ținut separate constatarea de laborator, așteptarea exagerată și câștigul median de 4,7 luni la om.
Surse și lecturi suplimentare
- Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications. N Engl J Med 1971;285(21):1182-1186. doi:10.1056/NEJM197111182852108 (referință PubMed; textul integral nu a fost deschis).
- Folkman J, Merler E, Abernathy C, Williams G. Isolation of a tumor factor responsible for angiogenesis. J Exp Med 1971;133(2):275-288. doi:10.1084/jem.133.2.275 (citit la nivel de rezumat).
- Greenblatt M, Shubik P. Tumor angiogenesis: transfilter diffusion studies in the hamster by the transparent chamber technique. J Natl Cancer Inst 1968;41(1):111-124. doi:10.1093/jnci/41.1.111 (citit la nivel de rezumat).
- Ribatti D. Judah Folkman, a pioneer in the study of angiogenesis. Angiogenesis 2008;11:3-10 (citit cu un instrument de rezumare).
- Academia Națională de Științe. Judah Folkman: necrolog biografic. nasonline.org (citit cu un instrument de rezumare).
- Nature Reviews Cancer. Editorial, august 2008;8:565 (citit cu un instrument de rezumare).
- ASCO Post. Omagiu pentru Judah Folkman (citit cu un instrument de rezumare; sursă secundară).
- Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, și colab. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350(23):2335-2342. doi:10.1056/NEJMoa032691 (citit la nivel de rezumat).
- Fundația Gairdner. Pagina Napoleone Ferrara. gairdner.org (citită cu un instrument de rezumare).
- LabMedica. Articol despre aprobarea FDA a bevacizumabului, 10 martie 2004 (citit cu un instrument de rezumare; sursă secundară).
- Hacan BA, Sonugür FG, Öçal M, și colab. Predictive biomarkers in metastatic colorectal cancer patients treated with bevacizumab: a Turkish Oncology Group (TOG) study. Int J Cancer 2026;159(8):2075-2083 (citit la nivel de rezumat).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner; 2010 (context general; partea relevantă nu a fost recitită pentru acest text).
Acest text este ziua 152 din seria „365 de zile de istorie a cancerului” și prezintă ipoteza angiogenezei a lui Folkman ca lectură istorică. Este conținut istoric-popular, nu diagnostic și nici recomandare de tratament. Pentru deciziile de tratament discutați cu medicul dumneavoastră. Sursele au fost verificate; detaliile care se sprijină pe o singură sursă secundară, doar pe un rezumat sau pe un text care n-a putut fi citit sunt marcate în notele de verificare a faptelor.
Ți-a fost util acest articol?
Feedbackul tău ne ajută să îmbunătățim conținutul.
