Das Gefäß, das der Tumor ruft: Judah Folkman und die Angiogenese, 1971
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Das Gefäß, das der Tumor ruft: Judah Folkman und die Angiogenese, 1971
An Tag 150 habe ich das Ende 1971 unterzeichnete nationale Krebsgesetz beschrieben, an Tag 151, wie im April desselben Jahres aus einer Hypothese ein Gen wurde. Heute kehren wir zu zwei anderen Daten dieses Jahres zurück: dem 1. Februar und dem 18. November 1971. Ein Chirurg vertrat die These, ein Tumor bestehe nicht nur aus sich teilenden Zellen, er rufe auch Gefäße zu sich, und dieser Ruf lasse sich unterbrechen. Im Morgen-Kasten von Tag 151 hatte ich angekündigt, die ersten Reaktionen auf diese Idee und ihren Weg zum Medikament zu prüfen. Heute löse ich das ein.
Ein Chirurg und ein Millimeter-Tumor
Judah Folkman wurde am 24. Februar 1933 in Cleveland geboren. Nach dem biografischen Nachruf der National Academy of Sciences arbeitete er an der Harvard Medical School in den Laboren von Robert E. Gross und wurde 1967 Chefchirurg des Kinderkrankenhauses in Boston, als jüngster in diesem Amt. Die Szene, die uns interessiert, stammt aus seiner Militärzeit.
Laut demselben Nachruf wurde Folkman 1960 zur Marine eingezogen und arbeitete mit Frederick Becker am National Naval Medical Center. Das Experiment wird so beschrieben: Melanomzellen wuchsen in isolierten, von außen mit Flüssigkeit versorgten Schilddrüsen bis auf etwa 1 mm; wurden dieselben Zellen in ein lebendes Tier zurückverpflanzt, entstanden riesige Tumoren. Sinngemäße Zusammenfassung: Der Perfusion fehlten die eigenen Gefäße des Tumors.
Hier widersprechen sich die Quellen. Domenico Ribattis Geschichte verlegt die früheste einschlägige Arbeit ins Jahr 1963: Folkman und Becker perfundierten Hundeschilddrüsen mit Hämoglobinlösungen, die Tumoren hörten bei 1-2 mm auf zu wachsen; das Marine-Experiment von 1960 kommt dort nicht vor. Die ASCO Post schildert ein Experiment in Bethesda mit Kaninchen und Mäusen. Ob es dasselbe Experiment ist oder Teile einer Arbeitslinie, kann ich aus den vorliegenden Quellen nicht entscheiden. Ich lasse „1960 oder 1963“ offen und markiere diese Zeile in der Abbildung bernsteinfarben.
Die Idee entstand nicht im luftleeren Raum
Die Beziehung des Tumors zu den Gefäßen war lange vor 1971 beobachtet worden. Nach Ribatti gehörten Ide und Kollegen 1939 zu denen, die vermuteten, dass Tumoren gefäßanregende Faktoren freisetzen; Algire und Chalkley zeigten 1945, dass wachsende bösartige Tumoren fortlaufend neue Kapillaren rufen. 1968 berichteten Greenblatt und Shubik über einen Filterversuch in der Wangentasche des Hamsters mit der Technik der durchsichtigen Kammer: Der Filter hielt Zellen zurück, dennoch vermehrten sich neben einem Melanom die Gefäße im Gewebe. Die Autoren führten das auf einen löslichen „humoralen“ Faktor zurück und merkten an, dass direkter Kontakt nicht völlig auszuschließen sei.
Die Beobachtung „ein Tumor ruft Gefäße“ war also nicht neu. Nach Ribatti galt zudem bis in die frühen 1970er-Jahre die Ansicht, Tumorgefäße seien eine entzündliche Antwort auf zerfallende Tumorzellen: Das Gefäß war Folge des Tumors, nicht seine Bedingung. Folkman brachte zweierlei zusammen: zu zeigen, dass diese Gefäße von einem Faktor gerufen werden, und zu sagen, dass dieser Faktor ein therapeutisches Ziel sein könnte.
Ein Faktor, eine Hypothese
Die erste ist die Arbeit von Folkman, Merler, Abernathy und Williams im Journal of Experimental Medicine, Band 133, Heft 2 (Seiten 275-288), datiert auf den 1. Februar 1971. Laut Zusammenfassung bilden feste Tumoren von Mensch und Tier einen Faktor, der auf Endothelzellen der Kapillaren mitogen wirkt; die Autoren nannten ihn Tumor-Angiogenese-Faktor (TAF), gaben RNA und Protein als wichtige Bestandteile an und vermuteten, das Blockieren von TAF könne feste Tumoren bei einem Durchmesser von wenigen Millimetern aufhalten. Ribatti beschreibt dieselbe Arbeit als angiogene Fraktion aus dem Walker-256-Karzinom mit einem Molekulargewicht von etwa 10.000 Dalton.
Die zweite ist „Tumor angiogenesis: therapeutic implications“ im New England Journal of Medicine vom 18. November desselben Jahres (Band 285, Heft 21, Seiten 1182-1186). PubMed führt sie als Übersichtsarbeit und nennt keine Zusammenfassung; den Volltext habe ich nicht geöffnet. Der Editorial von Nature Reviews Cancer aus dem Jahr 2008 gibt folgenden Gedanken der Arbeit wieder (sinngemäße Zusammenfassung): Wie Tumorimplantate die Bildung neuer Gefäße anregen, müsse gut verstanden sein, bevor eine Therapie entworfen werden könne, die in die Angiogenese eingreift. Derselbe Text sagt, der therapeutische Wert der Angiogeneseforschung für Patienten sei vor Folkman nicht ausgesprochen worden; das ist ein „Erst“-Anspruch, er stützt sich auf einen einzigen Editorial, und ich lese ihn als „erstes belegtes“.
Wie man die Angiogenese-Abhängigkeit liest
Angiogenese ist das Aussprossen neuer Gefäße aus bestehenden. Kann ein Tumor keine Gefäße rufen, bleibt er, wie die Zusammenfassung von 1971 sagt, womöglich bei wenigen Millimetern; kann er es, wird er versorgt und wächst. Folkmans vorgeschlagene Logik lautete, diesen Ruf zu unterbrechen, statt die Zelle unmittelbar anzugreifen.
Eine Folge dieser Logik ist, dass das Ziel weniger die Tumorzelle selbst ist als der Gefäßvorgang, der sie versorgt. Das war eine Hypothese; geprüft werden konnte sie erst nach der Entdeckung eines Faktors und dann in der Erprobung eines Medikaments am Menschen.
Als zu visionär beurteilte Anträge
Nach der ASCO Post stieß Folkman auf Skepsis und Spott von Forschenden, die sich darauf konzentrierten, Tumorzellen unmittelbar zu zerstören; das erschwerte Fördermittel, Veröffentlichungen und Personalgewinnung. Derselbe Artikel berichtet, Steven Brem sage, Folkmans erste Förderanträge seien als „too visionary“ abgelehnt worden; das ist eine Erinnerung, kein Dokument. Der Editorial in Nature Reviews Cancer schreibt außerdem, Folkmans Beiträge seien „zahlreich und gelegentlich nicht gut aufgenommen“ gewesen.
Man sollte nicht übertreiben. Nach dem Nachruf begann 1972 ein zehnjähriger Vertrag mit Monsanto, die größte Zusammenarbeit zwischen Industrie und Hochschule ihrer Zeit. Die Idee wurde zugleich abgelehnt und finanziert: ein Beispiel, das nicht ganz in das Muster des „zurückgewiesenen Vorreiters“ der Serie passt.
Von Molekülen zum Medikament
Der Idee eine molekulare Gestalt zu geben, dauerte Jahrzehnte. Der Nachruf erinnert an Michael O'Reillys Arbeiten, die zum Angiostatin führten (Cell, 1994; ein Fragment des Plasminogens), und an die Entwicklung des Endostatins. Auf der Seite der Stimulatoren hat nach der Seite der Gairdner Foundation Napoleone Ferrara 1989 den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) isoliert und sequenziert; das Molekül erwies sich als identisch mit dem Gefäßpermeabilitätsfaktor, den Dvorak 1983 beschrieben hatte.
Laut ASCO Post zitierte 1998 ein Bericht auf der Titelseite der New York Times James Watson mit der Aussage, Folkman werde den Krebs binnen zwei Jahren heilen. Folkman korrigierte das noch im selben Jahr in Scientific American: Hemmstoffe seien keine Heilung, könnten den Krebs aber „besser überlebbar und kontrollierbar“ machen. Das Medikament selbst kam später. Am 3. Juni 2004 berichteten Hurwitz und Kollegen im New England Journal of Medicine, Band 350 (2335-2342), über 813 Patienten mit unbehandeltem metastasiertem Darmkrebs: 402 erhielten IFL-Chemotherapie plus Bevacizumab (einen Antikörper gegen VEGF), 411 IFL plus Placebo. Laut LabMedica wurde die FDA-Zulassung Anfang 2004 bekannt gegeben; Folkman soll gesagt haben, sie beweise die lange verfolgte Angiogenese-Hypothese und mache aus einer Theorie eine Behandlung (sinngemäße Zusammenfassung; Sekundärbericht).
Grenzen und Preis
Die erste Grenze ist die Art des Befunds. TAF und die Tierexperimente sind Laborbefunde; dass ein Tumor im Tier Gefäße ruft, heißt nicht, dass beim Menschen dasselbe Ergebnis folgt. Die Heilungserwartung von 1998 binnen zwei Jahren ist ein Beispiel, und Folkmans eigene Korrektur verdient Erinnerung.
Die zweite Grenze ist die Größe des Gewinns beim Menschen. In der Studie von Hurwitz lag das mediane Gesamtüberleben bei 20,3 gegenüber 15,6 Monaten (Hazard Ratio 0,66); relativ eine um etwa ein Drittel niedrigere Ereignisrate, absolut ein medianer Unterschied von 4,7 Monaten. Das progressionsfreie Überleben betrug 10,6 gegenüber 6,2 Monaten (Hazard Ratio 0,54); die Ansprechrate 44,8 % gegenüber 34,8 %; die Ansprechdauer 10,4 gegenüber 7,1 Monaten. Ein bedeutsamer, aber kein heilender Gewinn; gezeigt bei Zugabe zur Chemotherapie, bei zuvor unbehandelten Patienten.
Preis: Bluthochdruck vom Grad 3 trat im Bevacizumab-Arm bei 11,0 %, im Placebo-Arm bei 2,3 % auf; die Zusammenfassung der Arbeit nennt ihn „leicht beherrschbar“. Die übrigen Nebenwirkungen und die Kosten des Medikaments habe ich für diesen Beitrag nicht geprüft und führe sie deshalb nicht auf.
Was blieb
- Die Idee, dass das Tumorwachstum vom Rufen von Gefäßen abhängt
- Eine Medikamentenklasse, die das Gefäßsignal angreift (Antikörper gegen VEGF)
- Eine Hypothese, die Belege verlangte: erst ein Faktor, dann ein Molekül, dann eine klinische Studie
Was fiel oder schwächer wurde
- Die Erwartung, „Hemmstoffe allein heilen“ (die Berichte von 1998)
- Das Bild eines einzigen „Tumorfaktors“: in den Folgejahren wurden mehrere Moleküle erkannt, darunter VEGF
- Die Ansicht, Tumorgefäße seien bloß eine entzündliche Folge
Vom Ruf des Tumors nach Gefäßen zum Medikament: 1939-2004. Die Achse reicht von 1935 bis 2006. Grüne Markierungen sind Daten, über die sich mehrere Quellen einig sind; blaue Markierungen zeigen Daten, die auf einer einzigen Quelle oder nur auf einem Literaturverzeichniseintrag beruhen. Der bernsteinfarbene Balken ist der einzige Zeitraum, in dem Quellen sich widersprechen: das Marine-Schilddrüsenexperiment mit den Datierungen 1960 (Nachruf der National Academy of Sciences) und 1963 (Ribatti). Nur jahresweise bekannte Daten stehen in der Jahresmitte.
Eine Studie der Türkischen Onkologiegruppe
Ich stelle keine direkte türkische Verbindung zu Folkman her; ich berichte über eine Studie, die zeigt, wie die Hypothese in eine heutige klinische Frage hineinreicht. Die Studie von Hacan, Sonugür, Öçal und Kollegen, 2026 für die Türkische Onkologiegruppe (TOG) im International Journal of Cancer erschienen (Band 159, Heft 8, 2075-2083), untersuchte prädiktive Marker bei Patienten mit metastasiertem Darmkrebs unter Bevacizumab. Laut Zusammenfassung nahm die prospektive Studie 88 Patienten mit nicht operabler Erkrankung auf; zu Beginn wurden im Serum VEGF, bFGF, PDGF-B, Endothelin-1, Stickstoffmonoxid und T-Zell-Untergruppen gemessen, dazu Bevacizumab-Talspiegel und Antikörper gegen das Medikament.
Laut Zusammenfassung waren höhere Ausgangswerte von VEGF, PDGF-B und Endothelin-1 mit besserem Überleben verbunden; ein „Angiogenese-Index“ sagte das progressionsfreie und das Gesamtüberleben voraus; ein Talspiegel über 25 µg/mL an Tag 14 hing mit besserem Gesamtüberleben zusammen. Die Autoren halten die Befunde für vielversprechend, aber bestätigungsbedürftig. Mein Schluss: Der Nutzen des Medikaments ist nicht für alle gleich, und wer profitiert, bleibt eine offene Frage.
Von 1939 bis heute
Was geprüft wurde und was unsicher bleibt
- Angaben: J Exp Med 1971;133(2):275-288 (Zusammenfassung gelesen) und N Engl J Med 1971;285(21):1182-1186 (PubMed; Übersichtsarbeit, ohne Zusammenfassung). Der Volltext der NEJM-Arbeit wurde nicht geöffnet; den Inhalt habe ich der Darstellung im Editorial von Nature Reviews Cancer entnommen.
- Das erste Experiment: Der Nachruf der National Academy of Sciences nennt 1960, Marine, Melanom, etwa 1 mm; Ribatti 1963, Hundeschilddrüse, 1-2 mm; die ASCO Post Kaninchen und Mäuse. Den Widerspruch konnte ich nicht auflösen.
- Begriffe: Wer „Angiogenese“ und „Anti-Angiogenese“ wann geprägt hat, unterscheidet sich je nach Quelle (Nachruf: Boston City Hospital; Ribatti: „Anti-Angiogenese“ 1971). Ich habe es nicht geschrieben.
- Vorläufer: Ide (1939) und Algire-Chalkley (1945) nur aus Ribatti. Die Angabe zu Greenblatt-Shubik 1968 wurde geprüft; eine Quellenseite liest den zweiten Autor fälschlich als „Philippe“, gemeint ist Philippe Shubik. Ehrmann-Knoth (1968) konnte ich nicht prüfen und habe es nicht geschrieben.
- Reaktionen und 1998: Skepsis, Spott, „too visionary“ und die Korrektur von Watson und Folkman stammen aus der ASCO Post (sekundär, anekdotisch). Das Datum des Berichts und die Angabe zu Scientific American habe ich nicht geprüft; die Abbildung zeigt nur das Jahr. Der Monsanto-Vertrag stammt aus dem Nachruf.
- VEGF 1989, Dvorak 1983: nur von der Gairdner-Seite. Angiostatin 1994 aus dem Nachruf; die Angabe zur Endostatin-Arbeit habe ich nicht geprüft und nicht geschrieben.
- Bevacizumab: Die Zahlen von Hurwitz stammen aus der Zusammenfassung auf der Ovid-Seite. Den genauen Tag der FDA-Zulassung konnte ich nicht prüfen; der Bericht von LabMedica ist vom 10. März 2004 datiert, Folkmans Worte stammen daraus als sinngemäße Zusammenfassung. Andere Toxizitäten als Bluthochdruck habe ich nicht geschrieben. Die Behauptung der ASCO Post zur Makuladegeneration habe ich nicht verwendet.
- Folkmans Leben: Geburt, Harvard, Gross, das Amt von 1967 und der 14. Januar 2008 stammen aus dem Nachruf; nicht mit einer zweiten Quelle abgeglichen.
- Türkei: aus der Zusammenfassung; die Zahl der Zentren steht nicht in der Zusammenfassung; ein ursächlicher Zusammenhang mit Folkman wird nicht behauptet.
- Gestriger Kasten: Die Idee von 1971, die ersten Reaktionen und der Weg zum Medikament wurden geprüft.
Die Zelle, die sich selbst abräumt: Kerr, Wyllie, Currie und die Apoptose, 1972
Heute haben wir gesehen, was der Tumor von außen ruft. Morgen geht es um das, was im Inneren geschieht: ein geordneter Vorgang, bei dem Zellen sich selbst abräumen. Ich werde die Arbeit von Kerr, Wyllie und Currie von 1972 prüfen und wie der Name „Apoptose“ entstand.
Anmerkung des Autors: Am meisten achtete ich hier darauf, Folkmans wirkliche Leistung von der Beobachtung „ein Tumor ruft Gefäße“ zu trennen, die ich ihm nicht zuschrieb: Er verband eine alte Beobachtung mit einem Faktor und einen Faktor mit einer Therapiehypothese. Zweitens habe ich dort, wo die Quellen sich widersprechen (1960 oder 1963), keine gewählt und den Laborbefund, die überzogene Erwartung und den medianen Gewinn von 4,7 Monaten beim Menschen auseinandergehalten.
Quellen und weiterführende Literatur
- Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications. N Engl J Med 1971;285(21):1182-1186. doi:10.1056/NEJM197111182852108 (PubMed-Angabe; Volltext nicht geöffnet).
- Folkman J, Merler E, Abernathy C, Williams G. Isolation of a tumor factor responsible for angiogenesis. J Exp Med 1971;133(2):275-288. doi:10.1084/jem.133.2.275 (auf Ebene der Zusammenfassung gelesen).
- Greenblatt M, Shubik P. Tumor angiogenesis: transfilter diffusion studies in the hamster by the transparent chamber technique. J Natl Cancer Inst 1968;41(1):111-124. doi:10.1093/jnci/41.1.111 (auf Ebene der Zusammenfassung gelesen).
- Ribatti D. Judah Folkman, a pioneer in the study of angiogenesis. Angiogenesis 2008;11:3-10 (mit Zusammenfassungswerkzeug gelesen).
- National Academy of Sciences. Judah Folkman: biographical memoir. nasonline.org (mit Zusammenfassungswerkzeug gelesen).
- Nature Reviews Cancer. Editorial, August 2008;8:565 (mit Zusammenfassungswerkzeug gelesen).
- ASCO Post. Würdigung von Judah Folkman (mit Zusammenfassungswerkzeug gelesen; Sekundärquelle).
- Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350(23):2335-2342. doi:10.1056/NEJMoa032691 (auf Ebene der Zusammenfassung gelesen).
- Gairdner Foundation. Seite zu Napoleone Ferrara. gairdner.org (mit Zusammenfassungswerkzeug gelesen).
- LabMedica. Bericht über die FDA-Zulassung von Bevacizumab, 10. März 2004 (mit Zusammenfassungswerkzeug gelesen; Sekundärquelle).
- Hacan BA, Sonugür FG, Öçal M, et al. Predictive biomarkers in metastatic colorectal cancer patients treated with bevacizumab: a Turkish Oncology Group (TOG) study. Int J Cancer 2026;159(8):2075-2083 (auf Ebene der Zusammenfassung gelesen).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner; 2010 (allgemeiner Kontext; der betreffende Teil wurde für diesen Beitrag nicht neu gelesen).
Dieser Beitrag ist Tag 152 der Serie „365 Tage Krebsgeschichte“ und stellt Folkmans Angiogenese-Hypothese als historische Lektüre dar. Es handelt sich um historisch-populären Inhalt, nicht um Diagnose oder Behandlungsempfehlung. Über Behandlungsentscheidungen sprechen Sie bitte mit Ihrer Ärztin oder Ihrem Arzt. Die Quellen wurden geprüft; Angaben, die auf nur einer Sekundärquelle, nur auf einer Zusammenfassung oder auf einem nicht lesbaren Text beruhen, sind in den Faktencheck-Notizen gekennzeichnet.
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