Tümörün Çağırdığı Damar: Judah Folkman ve Anjiyogenez, 1971
Bu Makalede
Tümörün Çağırdığı Damar: Judah Folkman ve Anjiyogenez, 1971
150. günde 1971 yılının sonunda imzalanan Ulusal Kanser Yasası'nı, 151. günde aynı yılın Nisan ayında bir hipotezin gene dönüşme yolunu anlattım. Bugün aynı yılın iki tarihine dönüyoruz: 1 Şubat ve 18 Kasım 1971. Bir cerrah, tümörün yalnızca bölünen hücrelerden oluşmadığını, kendisine damar da çağırdığını ve bu çağrının kesilebileceğini ileri sürdü. 151. günün yarın kutusunda bu fikrin ilk tepkilerini ve ilaca nasıl uzandığını doğrulayacağımı söylemiştim. Bugün o sözü tutuyorum.
Bir cerrah ve bir milimetrelik tümör
Judah Folkman 24 Şubat 1933'te Cleveland'da doğdu. Ulusal Bilimler Akademisi'nin biyografik anısına göre Harvard Tıp Fakültesi'nde Robert E. Gross'un laboratuvarlarında çalıştı ve 1967'de Boston'daki çocuk hastanesinin en genç cerrahi başkanı oldu. Bizi ilgilendiren sahne ise askerlik yıllarına ait.
Aynı anıya göre Folkman 1960'ta donanmaya çağrıldı ve Ulusal Donanma Tıp Merkezi'nde Frederick Becker ile çalıştı. Deney şöyle anlatılıyor: melanom hücreleri, dışarıdan sıvıyla beslenen izole tiroid bezlerinde yaklaşık 1 mm'ye kadar büyüdü; aynı hücreler canlı bir hayvana geri nakledilince dev tümörler verdi. Kavramsal özet: perfüzyonda eksik olan şey, tümörün kendi damarlarıydı.
Burada kaynaklar çatışıyor. Domenico Ribatti'nin tarihçesi en erken ilgili çalışmayı 1963'e yerleştiriyor: Folkman ve Becker köpek tiroid bezlerini hemoglobin çözeltileriyle perfüze etti, tümörler 1-2 mm'de büyümeyi bıraktı; 1960'taki donanma deneyi orada geçmiyor. ASCO Post ise Bethesda'da tavşan ve farelerle yapılan bir deneyi anlatıyor. Bunların aynı deney mi, aynı çalışma hattının parçaları mı olduğunu elimdeki kaynaklardan ayıramıyorum. "1960 mı 1963 mü" sorusunu açık bırakıyor, şemada bu satırı kehribar renkle işaretliyorum.
Fikir boşlukta doğmadı
Tümörün damarla ilişkisi 1971'den çok önce gözlenmişti. Ribatti'ye göre Ide ve arkadaşları 1939'da tümörlerin damar büyümesini uyaran etkenler saldığını öne sürenler arasındaydı; Algire ve Chalkley 1945'te büyüyen habis tümörlerin sürekli yeni kılcal damar çağırdığını gösterdi. 1968'de Greenblatt ve Shubik hamsterın yanak kesesinde saydam oda yöntemiyle bir süzgeç denemesi bildirdi: süzgeç hücreleri tutuyor, yine de melanomun yanındaki dokuda damar çoğalıyordu. Yazarlar bunu çözünebilen bir "hümoral" etkene bağladı, doğrudan temasın tümüyle dışlanamadığını da belirtti.
Dolayısıyla "tümör damar çağırır" gözlemi yeni değildi. Üstelik Ribatti'ye göre 1970'lerin başına kadar baskın görüş, tümör damarlarının, yıkıma uğrayan tümör hücrelerine verilen iltihabi bir yanıt olduğuydu: damar tümörün sonucuydu, koşulu değil. Folkman'ın getirdiği ikisi birdi: bu damarların bir etkenle çağrıldığını göstermek ve bu etkenin tedavi hedefi olabileceğini söylemek.
Bir faktör, bir hipotez
Birincisi, Folkman, Merler, Abernathy ve Williams'ın Journal of Experimental Medicine'in 133. cildinin 2. sayısında (275-288. sayfalar), 1 Şubat 1971 tarihli makalesi. Özete göre insan ve hayvan katı tümörleri kılcal damar endotel hücreleri için bölünmeyi uyaran bir faktör üretiyor; yazarlar buna tümör anjiyogenez faktörü (TAF) adını verdi, önemli bileşenlerinin RNA ve protein olduğunu bildirdi ve TAF'ı engellemenin katı tümörleri birkaç milimetre çapta durdurabileceğini öne sürdü. Ribatti, aynı çalışmadan Walker 256 karsinomundan alınan, yaklaşık 10.000 dalton ağırlığında bir fraksiyon olarak söz ediyor.
İkincisi, aynı yılın 18 Kasım'ında New England Journal of Medicine'de çıkan "Tumor angiogenesis: therapeutic implications" (285. cilt, 21. sayı, 1182-1186. sayfalar). PubMed bunu derleme olarak listeliyor ve özet vermiyor; metnin tamamını açmadım. Nature Reviews Cancer'ın 2008 tarihli başyazısı makaleden şu fikri aktarıyor (kavramsal özet): tümör implantlarının yeni damar oluşumunu nasıl uyardığı iyi anlaşılmadan, anjiyogenezi bozmaya dayalı bir tedavi tasarlanamaz. Aynı yazı, anjiyogenez araştırmasının hastalar için terapötik değerinin Folkman'dan önce dile getirilmediğini söylüyor; bu bir "ilk" iddiasıdır, tek bir başyazıya dayanır ve ben onu "kayıtlara geçen ilk" diye okuyorum.
Anjiyogenez bağımlılığı nasıl okunur?
Anjiyogenez, mevcut damarlardan yeni damar filizlenmesidir. Tümör damar çağıramazsa 1971 özetinin dediği gibi birkaç milimetrede kalabilir; çağırabilirse beslenir ve büyür. Folkman'ın önerdiği mantık, hücreyi doğrudan hedeflemek yerine bu çağrıyı kesmekti.
Bu mantığın bir sonucu da şudur: hedef, tümör hücresinin kendisinden çok onu besleyen damar sürecidir. Bu bir hipotezdi; sınanması bir faktörün bulunmasını, sonra bir ilacın insanda denenmesini bekliyordu.
Fazla hayalperest bulunan başvurular
ASCO Post'un anlatımına göre Folkman, tümör hücrelerini doğrudan yok etmeye odaklanmış araştırmacıların kuşkusuyla ve alayıyla karşılaştı; bu hibeleri, yayınları ve işe alımı zorlaştırdı. Aynı yazı, Steven Brem'in ilk hibe başvurularının "too visionary" (fazla hayalperest) diye geri çevrildiğini söylediğini aktarıyor; bu bir anıdır, belge değil. Nature Reviews Cancer başyazısı da Folkman'ın katkılarının "çok sayıda ve zaman zaman iyi karşılanmayan" nitelikte olduğunu yazıyor.
Bunu abartmamak gerekir. Anıya göre 1972'de Monsanto ile on yıllık bir anlaşma başladı ve bu, dönemin en büyük sanayi-akademi iş birliğiydi. Fikir hem geri çevrildi hem finanse edildi: serideki "reddedilen öncü" kalıbına tam oturmayan bir örnek.
Moleküllerden ilaca
Fikrin molekül düzeyinde somutlaşması on yıllar aldı. Anı, Michael O'Reilly'nin anjiyostatine (Cell, 1994; plazminojenin bir parçası) varan çalışmalarını ve endostatinin geliştirilmesini anıyor. Uyarıcı tarafta Gairdner Vakfı sayfasına göre Napoleone Ferrara 1989'da damar endoteli büyüme faktörünü (VEGF) izole edip dizeledi; molekül, Dvorak'ın 1983'te tarif ettiği damar geçirgenlik faktörüyle özdeş çıktı.
ASCO Post'a göre 1998'de New York Times'ın birinci sayfasında çıkan bir haberde James Watson, Folkman'ın iki yıl içinde kanseri kür düzeyinde tedavi edeceğini söylemişti. Folkman aynı yıl Scientific American'da bunu düzeltti: engelleyiciler bir kür değil, kanseri "daha yaşanır ve denetlenebilir" kılabilecek ilaçlardı. İlacın kendisi sonra geldi. Hurwitz ve arkadaşları 3 Haziran 2004'te New England Journal of Medicine'in 350. cildinde (2335-2342) tedavi görmemiş metastatik kolorektal kanserli 813 hastayı bildirdi: 402 hasta IFL kemoterapisine bevasizumab (VEGF'e karşı antikor), 411 hasta plasebo ekledi. LabMedica'ya göre FDA'nın onayı 2004'ün başında duyuruldu; Folkman bunun uzun süredir izlenen anjiyogenez hipotezini kanıtladığını ve bir kuramı tedaviye çevirdiğini söylemiş (kavramsal özet; ikincil aktarım).
Sınırlar ve bedel
İlk sınır, bulgunun türüdür. TAF ve hayvan deneyleri laboratuvar bulgusudur; bir tümörün hayvanda damar çağırması, insanda aynı sonucun alınacağı anlamına gelmez. 1998'deki iki yıllık kür beklentisi bunun örneğidir; Folkman'ın kendi düzeltmesi anmaya değer.
İkinci sınır, insandaki kazancın boyutudur. Hurwitz çalışmasında ortanca toplam sağkalım 20,3 aya karşı 15,6 ay (risk oranı 0,66); yani göreli olarak olay hızında yaklaşık üçte bir azalma, mutlak olarak ortanca 4,7 ay fark. Progresyonsuz sağkalım 10,6 aya karşı 6,2 ay (risk oranı 0,54); yanıt oranı yüzde 44,8'e karşı 34,8; yanıtın süresi 10,4 aya karşı 7,1 ay. Anlamlı ama kür olmayan bir kazanç; kemoterapiye eklenerek, tedavi görmemiş hastalarda gösterildi.
Bedel: 3. derece hipertansiyon bevasizumab kolunda yüzde 11,0, plasebo kolunda yüzde 2,3 oranında görüldü; makale özeti bunu "kolay yönetilebilir" olarak niteliyor. Diğer yan etkileri ve ilacın maliyetini bu yazı için doğrulamadım; listelemiyorum.
Kalan
- Tümör büyümesinin damar çağırmaya bağlı olduğu fikri
- Damar uyarısını hedefleyen ilaç sınıfı (VEGF'e karşı antikor)
- Kanıt isteyen hipotez: önce faktör, sonra molekül, sonra klinik çalışma
Düşen ya da zayıflayan
- "Engelleyiciler tek başına kür getirir" beklentisi (1998 haberleri)
- Tek bir "tümör faktörü" tasarısı: sonraki yıllarda VEGF dahil birden çok molekül tanındı
- Tümör damarlarının yalnızca iltihabi bir sonuç olduğu görüşü
Tümörün damar çağrısından ilaca: 1939-2004. Eksen 1935'ten 2006'ya uzanıyor. Yeşil işaretler birden çok kaynağın uzlaştığı tarihlerdir; mavi işaretler tek kaynağa veya yalnızca bir kaynakça künyesine dayanan tarihleri gösterir. Kehribar çubuk, kaynakların çatıştığı tek dönemdir: donanma tiroid deneyinin 1960 (Ulusal Bilimler Akademisi anısı) ve 1963 (Ribatti) olarak iki ayrı tarihi. Yalnızca yılı bilinen tarihler yıl ortasına çizilmiştir.
Bir Türk Onkoloji Grubu çalışması
Folkman'a doğrudan bir Türkiye bağlantısı kurmuyorum; hipotezin bugünkü bir klinik soruya uzanışını gösteren bir çalışmayı aktarıyorum. Hacan, Sonugür, Öçal ve arkadaşlarının, Türk Onkoloji Grubu (TOG) adına International Journal of Cancer'da 2026'da yayımladığı çalışma (159. cilt, 8. sayı, 2075-2083), bevasizumab alan metastatik kolorektal kanserli hastalarda öngörücü belirteçleri inceledi. Özete göre ileriye dönük çalışmaya, ameliyatla çıkarılamayan 88 hasta alındı; başlangıçta serumda VEGF, bFGF, PDGF-B, endotelin-1, nitrik oksit ve T hücresi alt grupları, ayrıca bevasizumab çukur düzeyleri ve ilaç karşıtı antikorlar ölçüldü.
Özete göre başlangıçtaki daha yüksek VEGF, PDGF-B ve endotelin-1 düzeyleri daha iyi sağkalımla ilişkiliydi; bir "Anjiyogenez İndeksi" progresyonsuz ve toplam sağkalımı öngördü; 14. günde 25 µg/mL üzerindeki çukur düzeyi daha iyi toplam sağkalımla bağlantılıydı. Yazarlar bulguları umut verici ama doğrulama gerektiren buluyor. Benim çıkarımım: ilacın faydası herkeste aynı değil, kimin yararlanacağı hâlâ açık bir soru.
1939'dan bugüne
Ne doğrulandı, ne belirsiz kaldı
- Künyeler: J Exp Med 1971;133(2):275-288 (özet okundu) ve N Engl J Med 1971;285(21):1182-1186 (PubMed; derleme, özetsiz). NEJM makalesinin tam metni açılmadı; içeriği Nature Reviews Cancer başyazısındaki aktarımdan aldım.
- İlk deney: Ulusal Bilimler Akademisi anısı 1960, donanma, melanom, yaklaşık 1 mm; Ribatti 1963, köpek tiroid, 1-2 mm; ASCO Post tavşan ve fare. Çatışmayı çözemedim.
- Terimler: "anjiyogenez" ve "anti-anjiyogenez"i kimin, ne zaman türettiği kaynaklarda farklı (anı: Boston City Hospital; Ribatti: "anti-anjiyogenez" 1971). Yazmadım.
- Öncüller: Ide (1939) ve Algire-Chalkley (1945) yalnızca Ribatti'den. Greenblatt-Shubik 1968 künyesi doğrulandı; bir kaynak sayfasında ikinci yazar "Philippe" diye yanlış ayrıştırılmış, doğrusu Philippe Shubik. Ehrmann-Knoth'u (1968) doğrulayamadığım için yazmadım.
- Tepkiler ve 1998: kuşku, alay, "too visionary" ve Watson-Folkman düzeltmesi ASCO Post'tan (ikincil, anı niteliğinde). Haberin gününü ve Scientific American künyesini doğrulamadım; şemada yalnızca yıl var. Monsanto anlaşması anıdan.
- VEGF 1989, Dvorak 1983: yalnızca Gairdner sayfasından. Anjiyostatin 1994 anıdan; endostatin yayınının künyesini doğrulamadığım için yazmadım.
- Bevasizumab: Hurwitz sayıları Ovid sayfasındaki özetten. FDA onay gününü doğrulayamadım; LabMedica haberi 10 Mart 2004 tarihli, Folkman'ın sözleri oradan, kavramsal özet olarak. Hipertansiyon dışındaki toksisiteleri yazmadım. ASCO Post'taki makula dejenerasyonu iddiasını kullanmadım.
- Folkman'ın yaşamı: doğum, Harvard, Gross, 1967 görevi ve 14 Ocak 2008 anıdan; ikinci kaynakla çapraz denetlenmedi.
- Türkiye: özetten; merkez sayısı özette yok; Folkman'la nedensel bağ iddia edilmedi.
- Dünkü kutu: 1971 fikri, ilk tepkiler ve ilaca uzanış doğrulandı.
Hücrenin Kendi Kendini Kaldırması: Kerr, Wyllie, Currie ve Apoptoz, 1972
Bugün tümörün dışarıdan ne çağırdığına baktık. Yarın içeride olanı: hücrelerin kendini kaldırdığı düzenli bir süreç. 1972'de Kerr, Wyllie ve Currie'nin makalesini ve "apoptoz" adının nasıl konduğunu doğrulayacağım.
Yazarın notu: Bu yazıda en çok dikkat ettiğim şey, Folkman'a "tümör damar çağırır" gözlemini mal etmeden onun gerçek katkısını ayırmaktı: eski bir gözlemi bir faktöre, bir faktörü de bir tedavi hipotezine bağladı. İkincisi, kaynakların çatıştığı yerde (1960 mı 1963 mü) birini seçmemek ve laboratuvar bulgusunu, abartılı beklentiyi ve insandaki 4,7 aylık ortanca kazancı ayrı tutmaktı.
Kaynaklar ve İleri Okuma
- Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications. N Engl J Med 1971;285(21):1182-1186. doi:10.1056/NEJM197111182852108 (PubMed künyesi; tam metin açılmadı).
- Folkman J, Merler E, Abernathy C, Williams G. Isolation of a tumor factor responsible for angiogenesis. J Exp Med 1971;133(2):275-288. doi:10.1084/jem.133.2.275 (özet düzeyinde okundu).
- Greenblatt M, Shubik P. Tumor angiogenesis: transfilter diffusion studies in the hamster by the transparent chamber technique. J Natl Cancer Inst 1968;41(1):111-124. doi:10.1093/jnci/41.1.111 (özet düzeyinde okundu).
- Ribatti D. Judah Folkman, a pioneer in the study of angiogenesis. Angiogenesis 2008;11:3-10 (özetleme aracıyla okundu).
- Ulusal Bilimler Akademisi. Judah Folkman: biyografik anı. nasonline.org (özetleme aracıyla okundu).
- Nature Reviews Cancer. Başyazı, Ağustos 2008;8:565 (özetleme aracıyla okundu).
- ASCO Post. Judah Folkman üzerine anma yazısı (özetleme aracıyla okundu; ikincil kaynak).
- Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, ve ark. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350(23):2335-2342. doi:10.1056/NEJMoa032691 (özet düzeyinde okundu).
- Gairdner Vakfı. Napoleone Ferrara sayfası. gairdner.org (özetleme aracıyla okundu).
- LabMedica. Bevasizumabın FDA onayı haberi, 10 Mart 2004 (özetleme aracıyla okundu; ikincil kaynak).
- Hacan BA, Sonugür FG, Öçal M, ve ark. Predictive biomarkers in metastatic colorectal cancer patients treated with bevacizumab: a Turkish Oncology Group (TOG) study. Int J Cancer 2026;159(8):2075-2083 (özet düzeyinde okundu).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner; 2010 (genel bağlam; ilgili kısım bu yazı için yeniden okunmadı).
Bu yazı "365 Günde Kanser Tarihi" serisinin 152. günüdür ve Folkman'ın anjiyogenez hipotezini tarihî bir okuma olarak sunar. Tarihî-popüler içeriktir; tanı ya da tedavi önerisi değildir. Tedavi kararları için hekiminize danışın. Kaynaklar doğrulanmıştır; yalnızca tek bir ikincil kaynağa, yalnızca bir özete ya da okunamayan bir metne dayanan ayrıntılar fact-check notlarında işaretlenmiştir.
Bu yazı size yardımcı oldu mu?
Geri bildiriminiz içeriklerimizi geliştirmemize yardımcı olur.
