Şişin çağırdığı damar: Judah Folkman və angiogenez, 1971
Bu məqalədə
Şişin çağırdığı damar: Judah Folkman və angiogenez, 1971
150-ci gündə 1971-ci ilin sonunda imzalanan Milli Xərçəng Qanununu, 151-ci gündə eyni ilin aprelində bir fərziyyənin gənə çevrilmə yolunu danışdım. Bu gün eyni ilin iki başqa tarixinə qayıdırıq: 1 fevral və 18 noyabr 1971. Bir cərrah şişin yalnız bölünən hüceyrələrdən ibarət olmadığını, özünə damar da çağırdığını və bu çağırışın kəsilə biləcəyini irəli sürdü. 151-ci günün sabah qutusunda bu fikrə ilk reaksiyaları və onun dərmana necə uzandığını yoxlayacağımı demişdim. Bu gün həmin sözü yerinə yetirirəm.
Bir cərrah və bir millimetrlik şiş
Judah Folkman 1933-cü il fevralın 24-də Klivlenddə doğuldu. Milli Elmlər Akademiyasının bioqrafik xatirəsinə görə Harvard Tibb Məktəbində Robert E. Qrossun laboratoriyalarında çalışdı və 1967-ci ildə Bostondakı uşaq xəstəxanasının cərrahiyyə rəisi oldu, bu vəzifədə ən gənc idi. Bizi maraqlandıran səhnə hərbi xidmət illərinə aiddir.
Eyni xatirəyə görə Folkman 1960-cı ildə donanmaya çağırıldı və Milli Dəniz Tibb Mərkəzində Frederick Beckerlə işlədi. Təcrübə belə təsvir olunur: melanoma hüceyrələri kənardan maye ilə qidalandırılan təcrid olunmuş qalxanabənzər vəzilərdə təxminən 1 mm-ə qədər böyüdü; eyni hüceyrələr canlı heyvana geri köçürüləndə nəhəng şişlər verdi. Konseptual xülasə: perfuziyada çatışmayan şeyin şişin öz damarları olduğu.
Burada mənbələr ziddir. Domenico Ribattinin tarixçəsi ən erkən aidiyyatlı işi 1963-cü ilə yerləşdirir: Folkman və Becker it qalxanabənzər vəzilərini hemoqlobin məhlulları ilə perfuziya etdi, şişlər 1-2 mm-də böyüməni dayandırdı; 1960-cı ildəki hərbi dəniz təcrübəsi orada yoxdur. ASCO Post isə Bethesdada dovşan və siçanlarla aparılan bir təcrübəni təsvir edir. Bunların eyni təcrübə, yoxsa eyni iş xəttinin hissələri olduğunu əlimdəki mənbələrdən ayıra bilmirəm. “1960 yoxsa 1963” sualını açıq saxlayıram və şəkildə bu sətri kəhrəba rənglə işarələyirəm.
Fikir boşluqda doğulmadı
Şişin damarlarla əlaqəsi 1971-dən çox əvvəl müşahidə olunmuşdu. Ribattiyə görə Ide və həmkarları 1939-cu ildə şişlərin damar böyüməsini stimullaşdıran amillər ifraz etdiyini irəli sürənlər arasında idi; Algire və Chalkley 1945-ci ildə böyüyən bədxassəli şişlərin davamlı olaraq yeni kapillyarlar çağırdığını göstərdi. 1968-ci ildə Greenblatt və Shubik hamsterin yanaq kisəsində şəffaf kamera üsulu ilə süzgəc təcrübəsi bildirdi: süzgəc hüceyrələri saxlayırdı, buna baxmayaraq melanomanın yanındakı toxumada damarlar çoxalırdı. Müəlliflər bunu həll olan “humoral” amilə bağladı və birbaşa təmasın tam istisna edilə bilmədiyini qeyd etdi.
Deməli, “şiş damar çağırır” müşahidəsi yeni deyildi. Üstəlik Ribattiyə görə 1970-ci illərin əvvəlinə qədər üstünlük təşkil edən baxış şiş damarlarının məhv olan şiş hüceyrələrinə verilən iltihabi cavab olduğu idi: damar şişin nəticəsi idi, şərti yox. Folkmanın gətirdiyi iki şey birlikdə idi: bu damarların bir amil tərəfindən çağırıldığını göstərmək və bu amilin müalicə hədəfi ola biləcəyini demək.
Bir amil, bir fərziyyə
Birincisi, Folkman, Merler, Abernathy və Williamsın Journal of Experimental Medicine jurnalının 133-cü cildinin 2-ci sayında (275-288-ci səhifələr), 1 fevral 1971 tarixli məqaləsi. Xülasəyə görə insan və heyvan bərk şişləri kapillyar endotel hüceyrələri üçün mitogen olan bir amil istehsal edir; müəlliflər ona şiş angiogenez amili (TAF) adını verdi, mühüm komponentlərinin RNT və zülal olduğunu bildirdi və TAF-ı bloklamağın bərk şişləri bir neçə millimetr diametrdə dayandıra biləcəyini irəli sürdü. Ribatti eyni işi Walker 256 karsinomasından alınan, molekul kütləsi təxminən 10 000 dalton olan angiogen fraksiya kimi təsvir edir.
İkincisi, həmin ilin 18 noyabrında New England Journal of Medicine jurnalında çıxan “Tumor angiogenesis: therapeutic implications” (285-ci cild, 21-ci say, 1182-1186-cı səhifələr). PubMed onu icmal kimi qeyd edir və xülasə vermir; tam mətni açmadım. Nature Reviews Cancer jurnalının 2008-ci il redaksiya məqaləsi məqalədən bu fikri nəql edir (konseptual xülasə): şiş implantlarının yeni damar əmələ gəlməsini necə stimullaşdırdığı yaxşı başa düşülmədən, angiogenezə müdaxiləyə əsaslanan müalicə qurulmaz. Eyni yazı angiogenez tədqiqatının xəstələr üçün müalicəvi dəyərinin Folkmandan əvvəl səsləndirilmədiyini deyir; bu “ilk” iddiasıdır, yalnız bir redaksiya məqaləsinə söykənir və mən onu “qeydə düşmüş ilk” kimi oxuyuram.
Angiogenezdən asılılıq necə oxunur?
Angiogenez mövcud damarlardan yeni damarların cücərməsidir. Şiş damar çağıra bilmirsə, 1971-ci il xülasəsinin dediyi kimi bir neçə millimetrdə qala bilər; çağıra bilirsə, qidalanır və böyüyür. Folkmanın təklif etdiyi məntiq hüceyrəni birbaşa hədəfləmək əvəzinə bu çağırışı kəsmək idi.
Bu məntiqin bir nəticəsi odur ki, hədəf şiş hüceyrəsinin özündən çox onu qidalandıran damar prosesidir. Bu, fərziyyə idi; sınanması bir amilin tapılmasını, sonra bir dərmanın insanda sınaqdan keçirilməsini gözləyirdi.
Həddindən artıq xəyalpərəst sayılan müraciətlər
ASCO Postun təsvirinə görə Folkman şiş hüceyrələrini birbaşa məhv etməyə yönəlmiş tədqiqatçıların şübhəsi və istehzası ilə qarşılaşdı; bu qrantları, nəşrləri və işə qəbulu çətinləşdirdi. Eyni yazı Steven Bremin Folkmanın ilk qrant müraciətlərinin “too visionary” (həddindən artıq xəyalpərəst) deyilərək rədd edildiyini söylədiyini nəql edir; bu, sənəd deyil, xatirədir. Nature Reviews Cancer redaksiya məqaləsi də Folkmanın töhfələrinin “çoxsaylı və bəzən yaxşı qarşılanmayan” olduğunu yazır.
Bunu şişirtmək olmaz. Xatirəyə görə 1972-ci ildə Monsanto ilə on illik razılaşma başladı və bu, dövrünün ən böyük sənaye-akademiya əməkdaşlığı idi. Fikir həm rədd edildi, həm maliyyələşdi: seriyadakı “rədd edilmiş öncül” qəlibinə tam uyğun gəlməyən nümunə.
Molekullardan dərmana
Fikrin molekulyar şəkil alması onilliklər çəkdi. Xatirə Michael O'Reillinin angiostatinə (Cell, 1994; plazminogenin bir fraqmenti) aparan işlərini və endostatinin inkişafını xatırladır. Stimulyator tərəfdə Gairdner Fondu səhifəsinə görə Napoleone Ferrara 1989-cu ildə damar endotel böyümə amilini (VEGF) təcrid edib sıraladı; molekulun Dvorakın 1983-cü ildə təsvir etdiyi damar keçiriciliyi amili ilə eyni olduğu ortaya çıxdı.
ASCO Posta görə 1998-ci ildə New York Timesın birinci səhifəsində çıxan xəbər James Watsonun Folkmanın xərçəngi iki il ərzində müalicə edəcəyini dediyini sitat gətirirdi. Folkman eyni il Scientific American jurnalında bunu düzəltdi: inhibitorlar müalicə deyil, lakin xərçəngi “daha yaşanılan və idarə olunan” edə bilərdi. Dərmanın özü sonra gəldi. 2004-cü il iyunun 3-də Hurwitz və həmkarları New England Journal of Medicine jurnalının 350-ci cildində (2335-2342) əvvəllər müalicə almamış metastatik kolorektal xərçənglə 813 xəstəni bildirdi: 402 xəstə IFL kimyaterapiyasına bevasizumab (VEGF-ə qarşı antikor), 411 xəstə plasebo əlavə etdi. LabMedicaya görə FDA-nın təsdiqi 2004-cü ilin əvvəlində elan edildi; Folkmanın bunun uzun illər izlənən angiogen fərziyyəni sübut etdiyini və nəzəriyyəni müalicəyə çevirdiyini dediyi bildirilir (konseptual xülasə; ikinci dərəcəli nəql).
Sərhədlər və bədəl
Birinci sərhəd tapıntının növüdür. TAF və heyvan təcrübələri laboratoriya tapıntısıdır; şişin heyvanda damar çağırması insanda eyni nəticənin alınacağı demək deyil. 1998-ci ildəki iki illik müalicə gözləntisi buna nümunədir, Folkmanın öz düzəlişi isə xatırlanmağa layiqdir.
İkinci sərhəd insanda qazancın ölçüsüdür. Hurwitz tədqiqatında median ümumi sağqalma 20,3 aya qarşı 15,6 ay idi (risk nisbəti 0,66); nisbi olaraq hadisə sürətində təxminən üçdə bir azalma, mütləq olaraq median 4,7 ay fərq. Proqressiyasız sağqalma 10,6 aya qarşı 6,2 ay (risk nisbəti 0,54); cavab nisbəti 44,8%-ə qarşı 34,8%; cavabın müddəti 10,4 aya qarşı 7,1 ay. Mənalı, lakin müalicə olmayan qazanc; kimyaterapiyaya əlavə edilərək, əvvəllər müalicə almamış xəstələrdə göstərildi.
Bədəl: 3-cü dərəcə hipertenziya bevasizumab qolunda 11,0%, plasebo qolunda 2,3% təşkil etdi; məqalənin xülasəsi bunu “asan idarə olunan” adlandırır. Digər yan təsirləri və dərmanın qiymətini bu yazı üçün yoxlamadım; sadalamıram.
Qalan
- Şişin böyüməsinin damar çağırmaqdan asılı olduğu fikri
- Damar siqnalını hədəfləyən dərman sinfi (VEGF-ə qarşı antikor)
- Sübut tələb edən fərziyyə: əvvəl amil, sonra molekul, sonra klinik sınaq
Düşən və ya zəifləyən
- “İnhibitorlar tək başına müalicə gətirir” gözləntisi (1998-ci il xəbərləri)
- Tək “şiş amili” təsəvvürü: sonrakı illərdə VEGF daxil olmaqla bir neçə molekul tanındı
- Şiş damarlarının yalnız iltihabi nəticə olduğu baxışı
Şişin damar çağırışından dərmana: 1939-2004. Ox 1935-dən 2006-ya uzanır. Yaşıl işarələr bir neçə mənbənin razılaşdığı tarixlərdir; mavi işarələr tək mənbəyə və ya yalnız ədəbiyyat siyahısındakı qeydə söykənən tarixləri göstərir. Kəhrəba çubuq mənbələrin ziddiyyət təşkil etdiyi yeganə dövrdür: dəniz qalxanabənzər vəzi təcrübəsinin 1960 (Milli Elmlər Akademiyası xatirəsi) və 1963 (Ribatti) kimi iki ayrı tarixi. Yalnız ili bilinən tarixlər ilin ortasında çəkilib.
Türk Onkologiya Qrupunun tədqiqatı
Folkmana birbaşa Türkiyə bağlantısı qurmuram; fərziyyənin bu günkü klinik suala uzanmasını göstərən bir tədqiqatı nəql edirəm. Hacan, Sonugür, Öçal və həmkarlarının Türk Onkologiya Qrupu (TOG) adından 2026-cı ildə International Journal of Cancer jurnalında dərc etdiyi tədqiqat (159-cu cild, 8-ci say, 2075-2083) bevasizumab alan metastatik kolorektal xərçəngli xəstələrdə proqnozlaşdırıcı göstəriciləri araşdırdı. Xülasəyə görə perspektiv tədqiqata əməliyyatla çıxarıla bilməyən 88 xəstə daxil edildi; başlanğıcda zərdabda VEGF, bFGF, PDGF-B, endotelin-1, azot oksidi və T hüceyrə alt qrupları, həmçinin bevasizumabın dib səviyyələri və dərmana qarşı antikorlar ölçüldü.
Xülasəyə görə başlanğıcda daha yüksək VEGF, PDGF-B və endotelin-1 səviyyələri daha yaxşı sağqalma ilə əlaqəli idi; “Angiogenez İndeksi” proqressiyasız və ümumi sağqalmanı proqnozlaşdırdı; 14-cü gündə 25 µg/mL-dən yuxarı dib səviyyəsi daha yaxşı ümumi sağqalma ilə bağlı idi. Müəlliflər tapıntıları ümidverici, lakin təsdiq tələb edən hesab edir. Mənim çıxarışım: dərmanın faydası hamıda eyni deyil, kimin faydalanacağı açıq sual olaraq qalır.
1939-dan bu günə
Nə yoxlanıldı, nə qeyri-müəyyən qalır
- Qeydlər: J Exp Med 1971;133(2):275-288 (xülasə oxundu) və N Engl J Med 1971;285(21):1182-1186 (PubMed; icmal, xülasəsiz). NEJM məqaləsinin tam mətni açılmadı; məzmunu Nature Reviews Cancer redaksiya məqaləsindəki nəqldən götürdüm.
- İlk təcrübə: Milli Elmlər Akademiyası xatirəsi 1960, donanma, melanoma, təxminən 1 mm; Ribatti 1963, it qalxanabənzər vəzi, 1-2 mm; ASCO Post dovşan və siçan deyir. Ziddiyyəti həll edə bilmədim.
- Terminlər: “angiogenez” və “anti-angiogenez” terminlərini kimin, nə vaxt yaratdığı mənbələrdə fərqlidir (xatirə: Boston City Hospital; Ribatti: “anti-angiogenez” 1971). Yazmadım.
- Öncüllər: Ide (1939) və Algire-Chalkley (1945) yalnız Ribattidən. Greenblatt-Shubik 1968 qeydi yoxlanıldı; bir mənbə səhifəsində ikinci müəllif “Philippe” kimi səhv ayrılıb, düzgünü Philippe Shubikdir. Ehrmann-Knothu (1968) yoxlaya bilmədiyim üçün yazmadım.
- Reaksiyalar və 1998: şübhə, istehza, “too visionary” və Watson-Folkman düzəlişi ASCO Postdandır (ikinci dərəcəli, xatirə xarakterli). Xəbərin tarixini və Scientific American qeydini yoxlamadım; şəkildə yalnız il var. Monsanto razılaşması xatirədəndir.
- VEGF 1989, Dvorak 1983: yalnız Gairdner səhifəsindən. Angiostatin 1994 xatirədən; endostatin məqaləsinin qeydini yoxlamadığım üçün yazmadım.
- Bevasizumab: Hurwitz rəqəmləri Ovid səhifəsindəki xülasədən. FDA təsdiqinin dəqiq gününü yoxlaya bilmədim; LabMedica xəbəri 10 mart 2004 tarixlidir, Folkmanın sözləri oradan, konseptual xülasə kimi. Hipertenziyadan başqa toksikliyi yazmadım. ASCO Postdakı makula degenerasiyası iddiasından istifadə etmədim.
- Folkmanın həyatı: doğum, Harvard, Qross, 1967-ci il vəzifəsi və 14 yanvar 2008 xatirədən; ikinci mənbə ilə çarpaz yoxlanmadı.
- Türkiyə: xülasədən; mərkəzlərin sayı xülasədə yoxdur; Folkmanla səbəb əlaqəsi iddia edilmir.
- Dünənki qutu: 1971-ci il fikri, ilk reaksiyalar və dərmana uzanma yoxlanıldı.
Özünü aradan qaldıran hüceyrə: Kerr, Wyllie, Currie və apoptoz, 1972
Bu gün şişin kənardan nə çağırdığına baxdıq. Sabah içəridə baş verənə baxacağıq: hüceyrələrin özlərini nizamlı şəkildə aradan qaldırdığı proses. Kerr, Wyllie və Currienin 1972-ci il məqaləsini və “apoptoz” adının necə qoyulduğunu yoxlayacağam.
Müəllifin qeydi: Burada ən çox diqqət etdiyim şey Folkmanın real töhfəsini “şiş damar çağırır” müşahidəsindən ayırmaq idi, bu müşahidəni ona aid etmədim: o, köhnə bir müşahidəni bir amilə, amili isə müalicə fərziyyəsinə bağladı. İkincisi, mənbələrin ziddiyyət təşkil etdiyi yerdə (1960 yoxsa 1963) birini seçmədim və laboratoriya tapıntısını, şişirdilmiş gözləntini və insanda 4,7 aylıq median qazancı ayrı saxladım.
Mənbələr və əlavə oxu
- Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications. N Engl J Med 1971;285(21):1182-1186. doi:10.1056/NEJM197111182852108 (PubMed qeydi; tam mətn açılmadı).
- Folkman J, Merler E, Abernathy C, Williams G. Isolation of a tumor factor responsible for angiogenesis. J Exp Med 1971;133(2):275-288. doi:10.1084/jem.133.2.275 (xülasə səviyyəsində oxundu).
- Greenblatt M, Shubik P. Tumor angiogenesis: transfilter diffusion studies in the hamster by the transparent chamber technique. J Natl Cancer Inst 1968;41(1):111-124. doi:10.1093/jnci/41.1.111 (xülasə səviyyəsində oxundu).
- Ribatti D. Judah Folkman, a pioneer in the study of angiogenesis. Angiogenesis 2008;11:3-10 (xülasə aləti ilə oxundu).
- Milli Elmlər Akademiyası. Judah Folkman: bioqrafik xatirə. nasonline.org (xülasə aləti ilə oxundu).
- Nature Reviews Cancer. Redaksiya məqaləsi, avqust 2008;8:565 (xülasə aləti ilə oxundu).
- ASCO Post. Judah Folkmanın xatirəsinə yazı (xülasə aləti ilə oxundu; ikinci dərəcəli mənbə).
- Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, və b. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350(23):2335-2342. doi:10.1056/NEJMoa032691 (xülasə səviyyəsində oxundu).
- Gairdner Fondu. Napoleone Ferrara səhifəsi. gairdner.org (xülasə aləti ilə oxundu).
- LabMedica. Bevasizumabın FDA təsdiqi xəbəri, 10 mart 2004 (xülasə aləti ilə oxundu; ikinci dərəcəli mənbə).
- Hacan BA, Sonugür FG, Öçal M, və b. Predictive biomarkers in metastatic colorectal cancer patients treated with bevacizumab: a Turkish Oncology Group (TOG) study. Int J Cancer 2026;159(8):2075-2083 (xülasə səviyyəsində oxundu).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner; 2010 (ümumi kontekst; müvafiq hissə bu yazı üçün yenidən oxunmadı).
Bu yazı “365 Gündə Xərçəng Tarixi” seriyasının 152-ci günüdür və Folkmanın angiogenez fərziyyəsini tarixi oxuma kimi təqdim edir. Tarixi-populyar məzmundur, diaqnoz və ya müalicə tövsiyəsi deyil. Müalicə qərarları üçün həkiminizlə məsləhətləşin. Mənbələr yoxlanılıb; yalnız bir ikinci dərəcəli mənbəyə, yalnız bir xülasəyə və ya oxuna bilməyən mətnə söykənən təfərrüatlar fakt yoxlama qeydlərində işarələnib.
Bu məqalə sizə faydalı oldu?
Rəyiniz məzmunumuzu yaxşılaşdırmağa kömək edir.
