Сосуд, который зовёт опухоль: Джуда Фолкман и ангиогенез, 1971
В этой статье
Сосуд, который зовёт опухоль: Джуда Фолкман и ангиогенез, 1971
В 150-й день я рассказывал о национальном законе о раке, подписанном в конце 1971 года, а в 151-й день о том, как в апреле того же года гипотеза стала геном. Сегодня мы возвращаемся к двум другим датам того же года: 1 февраля и 18 ноября 1971. Хирург предположил, что опухоль состоит не только из делящихся клеток, что она ещё и зовёт к себе сосуды и что этот зов можно прервать. В блоке «завтра» 151-го дня я обещал проверить первые реакции на эту идею и то, как она дошла до лекарства. Сегодня я выполняю обещание.
Хирург и опухоль в один миллиметр
Джуда Фолкман родился в Кливленде 24 февраля 1933 года. Согласно биографическому очерку Национальной академии наук, он работал в лабораториях Роберта Э. Гросса в Гарвардской медицинской школе, а в 1967 году стал главным хирургом детской больницы в Бостоне, самым молодым на этой должности. Интересующая нас сцена относится к годам военной службы.
По тому же очерку, в 1960 году Фолкмана призвали на флот, и он работал с Фредериком Беккером в Национальном военно-морском медицинском центре. Эксперимент описывается так: клетки меланомы вырастали примерно до 1 мм в изолированных щитовидных железах, питаемых снаружи жидкостью; когда те же клетки пересаживали обратно живому животному, они давали огромные опухоли. Концептуальное резюме: перфузии не хватало собственных сосудов опухоли.
Здесь источники расходятся. История Доменико Риббати относит самую раннюю соответствующую работу к 1963 году: Фолкман и Беккер перфузировали щитовидные железы собак растворами гемоглобина, и опухоли переставали расти на 1-2 мм; флотского эксперимента 1960 года там нет. ASCO Post описывает эксперимент в Бетесде на кроликах и мышах. Один ли это эксперимент или части одной линии работы, по имеющимся источникам я решить не могу. Вопрос «1960 или 1963» я оставляю открытым и отмечаю эту строку на рисунке янтарным цветом.
Идея родилась не на пустом месте
Связь опухоли с сосудами замечали задолго до 1971 года. По Риббати, Айд с коллегами в 1939 году были среди тех, кто предположил, что опухоли выделяют факторы, стимулирующие рост сосудов; Алджайр и Чокли в 1945 году показали, что растущие злокачественные опухоли непрерывно зовут новые капилляры. В 1968 году Гринблатт и Шубик сообщили об опыте с фильтром в защёчном мешке хомяка методом прозрачной камеры: фильтр задерживал клетки, но в ткани рядом с меланомой сосуды всё равно размножались. Авторы связали это с растворимым «гуморальным» фактором и отметили, что прямой контакт нельзя полностью исключить.
Значит, наблюдение «опухоль зовёт сосуды» не было новым. Кроме того, по Риббати, до начала 1970-х преобладало мнение, что сосуды опухоли это воспалительный ответ на разрушающиеся опухолевые клетки: сосуд был следствием опухоли, а не её условием. Фолкман соединил две вещи сразу: показал, что эти сосуды зовёт некий фактор, и сказал, что этот фактор может стать мишенью лечения.
Фактор и гипотеза
Первая работа это статья Фолкмана, Мерлера, Абернати и Уильямса в Journal of Experimental Medicine, том 133, выпуск 2 (страницы 275-288) от 1 февраля 1971 года. Согласно резюме, солидные опухоли человека и животных вырабатывают фактор, митогенный для эндотелиальных клеток капилляров; авторы назвали его фактором опухолевого ангиогенеза (TAF), сообщили, что важные его компоненты это РНК и белок, и предположили, что блокада TAF может остановить солидные опухоли на диаметре в несколько миллиметров. Риббати описывает ту же работу как ангиогенную фракцию из карциномы Уокера 256 с молекулярной массой около 10 000 дальтон.
Вторая работа это «Tumor angiogenesis: therapeutic implications» в New England Journal of Medicine от 18 ноября того же года (том 285, выпуск 21, страницы 1182-1186). PubMed относит её к обзорам и резюме не приводит; полный текст я не открывал. Редакционная статья Nature Reviews Cancer 2008 года пересказывает из работы такую мысль (концептуальное резюме): как опухолевые имплантаты стимулируют образование новых сосудов, нужно хорошо понять, прежде чем можно будет построить терапию, основанную на вмешательстве в ангиогенез. Та же статья говорит, что терапевтическая ценность исследований ангиогенеза для пациентов до Фолкмана не высказывалась; это утверждение о «первом», оно опирается на одну редакционную статью, и я читаю его как «первое из зафиксированных».
Как читать зависимость от ангиогенеза
Ангиогенез это прорастание новых сосудов из существующих. Если опухоль не может позвать сосуды, она, как сказано в резюме 1971 года, может остаться в несколько миллиметров; если может, она получает питание и растёт. Логика, предложенная Фолкманом, состояла в том, чтобы прервать этот зов, а не целиться прямо в клетку.
Следствие этой логики в том, что мишенью становится не столько сама опухолевая клетка, сколько сосудистый процесс, который её питает. Это была гипотеза; проверка ждала открытия фактора, а затем испытания лекарства на людях.
Заявки, признанные слишком прозорливыми
По рассказу ASCO Post, Фолкман столкнулся со скепсисом и насмешками исследователей, сосредоточенных на прямом уничтожении опухолевых клеток; это затрудняло гранты, публикации и набор сотрудников. Та же статья передаёт слова Стивена Бремма о том, что первые заявки Фолкмана на гранты отклоняли как «too visionary» («слишком прозорливые»); это воспоминание, а не документ. Редакционная статья Nature Reviews Cancer тоже пишет, что вклад Фолкмана был «многочисленным и порой не получавшим хорошего приёма».
Преувеличивать не стоит. Согласно очерку, в 1972 году началось десятилетнее соглашение с Monsanto, крупнейшее на тот момент сотрудничество промышленности и науки. Идею одновременно отвергали и финансировали: пример, который не вполне ложится в образец «отвергнутого первопроходца» из этой серии.
От молекул к лекарству
Придать идее молекулярный облик заняло десятилетия. Очерк упоминает работы Майкла О'Рейли, приведшие к ангиостатину (Cell, 1994; фрагмент плазминогена), и разработку эндостатина. Со стороны стимуляторов, по странице Фонда Гэрднера, Наполеоне Феррара в 1989 году выделил и секвенировал фактор роста эндотелия сосудов (VEGF); молекула оказалась тождественна фактору сосудистой проницаемости, описанному Двораком в 1983 году.
По ASCO Post, в 1998 году в статье на первой полосе New York Times Джеймса Уотсона цитировали: Фолкман вылечит рак за два года. Фолкман в том же году поправил это в Scientific American: ингибиторы не излечение, но могут сделать рак «более переносимым и управляемым». Само лекарство пришло позже. 3 июня 2004 года Гурвиц с коллегами сообщили в New England Journal of Medicine, том 350 (2335-2342), о 813 пациентах с ранее не леченным метастатическим колоректальным раком: 402 получали химиотерапию IFL плюс бевацизумаб (антитело против VEGF), 411 IFL плюс плацебо. По LabMedica, одобрение FDA объявили в начале 2004 года; Фолкман, как сообщается, сказал, что оно доказало давно отстаиваемую ангиогенную гипотезу и превратило теорию в лечение (концептуальное резюме; вторичное сообщение).
Пределы и цена
Первый предел это тип находки. TAF и опыты на животных относятся к лабораторным данным; то, что опухоль у животного зовёт сосуды, не означает, что у человека будет тот же результат. Ожидание излечения за два года в 1998 году пример этого, и поправку самого Фолкмана стоит помнить.
Второй предел это величина выигрыша у человека. В исследовании Гурвица медиана общей выживаемости составила 20,3 против 15,6 месяца (отношение рисков 0,66); в относительном выражении частота событий ниже примерно на треть, в абсолютном медиана выше на 4,7 месяца. Выживаемость без прогрессирования 10,6 против 6,2 месяца (отношение рисков 0,54); частота ответа 44,8% против 34,8%; длительность ответа 10,4 против 7,1 месяца. Значимый, но не излечивающий выигрыш; показан при добавлении к химиотерапии, у ранее не леченных пациентов.
Цена: артериальная гипертензия 3-й степени развилась у 11,0% в группе бевацизумаба и у 2,3% в группе плацебо; резюме статьи называет её «легко управляемой». Другие побочные эффекты и стоимость препарата я для этой статьи не проверял и не перечисляю.
Что осталось
- Идея, что рост опухоли зависит от призыва сосудов
- Класс лекарств, нацеленных на сосудистый сигнал (антитело против VEGF)
- Гипотеза, требовавшая доказательств: сначала фактор, затем молекула, затем клиническое исследование
Что отпало или ослабло
- Ожидание, что «одни ингибиторы излечивают» (сообщения 1998 года)
- Представление об одном «опухолевом факторе»: в последующие годы были признаны несколько молекул, среди них VEGF
- Взгляд, что сосуды опухоли лишь воспалительное следствие
От зова опухоли к лекарству: 1939-2004. Ось идёт от 1935 до 2006 года. Зелёные отметки это даты, в которых сходятся несколько источников; синие показывают даты, опирающиеся на один источник или лишь на запись в списке литературы. Янтарная полоса единственный период, где источники расходятся: флотский эксперимент со щитовидной железой с датами 1960 (очерк Национальной академии наук) и 1963 (Риббати). Даты, известные только по году, нарисованы в середине года.
Исследование Турецкой онкологической группы
Прямой турецкой связи с Фолкманом я не строю; я пересказываю исследование, показывающее, как гипотеза дотянулась до сегодняшнего клинического вопроса. Работа Хаджана, Сонюгюра, Оджала с коллегами, опубликованная от имени Турецкой онкологической группы (TOG) в International Journal of Cancer в 2026 году (том 159, выпуск 8, 2075-2083), изучала предикторы у пациентов с метастатическим колоректальным раком, получавших бевацизумаб. Согласно резюме, в проспективное исследование включили 88 пациентов с неоперабельным заболеванием; исходно в сыворотке измеряли VEGF, bFGF, PDGF-B, эндотелин-1, оксид азота и подгруппы Т-клеток, а также остаточные уровни бевацизумаба и антитела к препарату.
Согласно резюме, более высокие исходные уровни VEGF, PDGF-B и эндотелина-1 были связаны с лучшей выживаемостью; «индекс ангиогенеза» предсказывал выживаемость без прогрессирования и общую; остаточный уровень выше 25 мкг/мл на 14-й день был связан с лучшей общей выживаемостью. Авторы считают находки многообещающими, но требующими подтверждения. Мой вывод: польза препарата не одинакова для всех, и кому он поможет, остаётся открытым вопросом.
С 1939 года до сегодняшнего дня
Что проверено и что остаётся неопределённым
- Выходные данные: J Exp Med 1971;133(2):275-288 (резюме прочитано) и N Engl J Med 1971;285(21):1182-1186 (PubMed; обзор, без резюме). Полный текст статьи NEJM не открывался; содержание взято из пересказа в редакционной статье Nature Reviews Cancer.
- Первый эксперимент: очерк Национальной академии наук называет 1960 год, флот, меланому, около 1 мм; Риббати 1963 год, щитовидную железу собаки, 1-2 мм; ASCO Post кроликов и мышей. Разрешить расхождение я не смог.
- Термины: кто и когда создал слова «ангиогенез» и «антиангиогенез», источники называют по-разному (очерк: Boston City Hospital; Риббати: «антиангиогенез» в 1971). Я этого не писал.
- Предшественники: Айд (1939) и Алджайр-Чокли (1945) только по Риббати. Запись Гринблатт-Шубик 1968 проверена; на одной странице-источнике второй автор ошибочно разобран как «Philippe», имеется в виду Philippe Shubik. Эрман-Кнот (1968) я не смог проверить и не писал.
- Реакции и 1998: скепсис, насмешки, «too visionary» и поправка Уотсона-Фолкмана взяты из ASCO Post (вторичный источник, воспоминания). Дату публикации и выходные данные Scientific American я не проверял; на рисунке только год. Соглашение с Monsanto из очерка.
- VEGF 1989, Дворак 1983: только со страницы Гэрднера. Ангиостатин 1994 из очерка; выходные данные работы по эндостатину я не проверял и не писал.
- Бевацизумаб: цифры Гурвица из резюме на странице Ovid. Точный день одобрения FDA проверить не удалось; сообщение LabMedica датировано 10 марта 2004 года, слова Фолкмана оттуда, как концептуальное резюме. Токсичность, кроме гипертензии, я не писал. Утверждение ASCO Post о макулярной дегенерации я не использовал.
- Жизнь Фолкмана: рождение, Гарвард, Гросс, должность 1967 года и 14 января 2008 из очерка; со вторым источником не сверено.
- Турция: из резюме; число центров в резюме не указано; причинной связи с Фолкманом не утверждается.
- Вчерашний блок: идея 1971 года, первые реакции и путь к лекарству проверены.
Клетка, которая убирает себя сама: Керр, Уайли, Карри и апоптоз, 1972
Сегодня мы смотрели, что опухоль зовёт снаружи. Завтра о том, что происходит внутри: упорядоченный процесс, в котором клетки убирают сами себя. Я проверю работу Керра, Уайли и Карри 1972 года и то, как появилось название «апоптоз».
Заметка автора: Здесь я больше всего старался отделить реальный вклад Фолкмана от наблюдения «опухоль зовёт сосуды», которое ему не приписал: он связал старое наблюдение с фактором, а фактор с терапевтической гипотезой. Во-вторых, там, где источники расходятся (1960 или 1963), я не выбирал один, и разделял лабораторную находку, завышенное ожидание и медианный выигрыш в 4,7 месяца у человека.
Источники и дополнительное чтение
- Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications. N Engl J Med 1971;285(21):1182-1186. doi:10.1056/NEJM197111182852108 (запись PubMed; полный текст не открывался).
- Folkman J, Merler E, Abernathy C, Williams G. Isolation of a tumor factor responsible for angiogenesis. J Exp Med 1971;133(2):275-288. doi:10.1084/jem.133.2.275 (прочитано на уровне резюме).
- Greenblatt M, Shubik P. Tumor angiogenesis: transfilter diffusion studies in the hamster by the transparent chamber technique. J Natl Cancer Inst 1968;41(1):111-124. doi:10.1093/jnci/41.1.111 (прочитано на уровне резюме).
- Ribatti D. Judah Folkman, a pioneer in the study of angiogenesis. Angiogenesis 2008;11:3-10 (прочитано с помощью инструмента-резюме).
- Национальная академия наук. Judah Folkman: биографический очерк. nasonline.org (прочитано с помощью инструмента-резюме).
- Nature Reviews Cancer. Редакционная статья, август 2008;8:565 (прочитано с помощью инструмента-резюме).
- ASCO Post. Памяти Judah Folkman (прочитано с помощью инструмента-резюме; вторичный источник).
- Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, и др. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350(23):2335-2342. doi:10.1056/NEJMoa032691 (прочитано на уровне резюме).
- Фонд Гэрднера. Страница Napoleone Ferrara. gairdner.org (прочитано с помощью инструмента-резюме).
- LabMedica. Сообщение об одобрении бевацизумаба FDA, 10 марта 2004 (прочитано с помощью инструмента-резюме; вторичный источник).
- Hacan BA, Sonugür FG, Öçal M, и др. Predictive biomarkers in metastatic colorectal cancer patients treated with bevacizumab: a Turkish Oncology Group (TOG) study. Int J Cancer 2026;159(8):2075-2083 (прочитано на уровне резюме).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner; 2010 (общий контекст; соответствующая часть для этой статьи заново не перечитывалась).
Эта статья является днём 152 серии «365 дней истории рака» и представляет гипотезу ангиогенеза Фолкмана как историческое прочтение. Это историко-популярное содержание, а не диагноз и не рекомендация по лечению. По вопросам лечения обратитесь к своему врачу. Источники проверены; детали, опирающиеся только на один вторичный источник, только на резюме или на текст, который не удалось прочитать, отмечены в заметках по проверке фактов.
Эта статья была полезна?
Ваш отзыв помогает нам улучшать материалы.
