Два удара: Кнудсон, ретинобластома и арифметика наследственного рака, 1971

Два удара: Кнудсон, ретинобластома и арифметика наследственного рака, 1971

Врач, стопка историй болезни

Ретинобластома — детская опухоль сетчатки, слоя на задней стенке глаза. По сводке NCI для врачей, она составляет около 3 процентов раков у детей младше 15 лет, а две трети случаев распознаются до 2 лет. У одних детей опухоль появляется в обоих глазах, часто в нескольких очагах и очень рано. У других в одном глазу, в одном очаге, позже. В некоторых семьях болезнь прослеживается из поколения в поколение.

Альфред Кнудсон родился в Лос-Анджелесе в 1922 году; по странице премии Киото, он получил медицинское образование в Колумбийском университете (1947) и докторскую степень по биохимии и генетике в Калтехе (1956). В 1969 году он стал профессором Техасского университета в Хьюстоне. По ретроспективе Чернова 2021 года, в 1971 году ему было 49 лет, и он изучал наследственные болезни обмена веществ; он просматривал истории болезни, уходившие на годы назад. Биографическая заметка Крочё сообщает, что записи принадлежали детям с ретинобластомой в M.D. Anderson. По Чернову, анализ сделан без компьютера: подбор кривых и статистика Пуассона, в статье на четыре страницы, с одним автором и одним рисунком.

Идея родилась не в пустоте. Чернов называет Нордлинга (1953) и Эшли (1969) в связи с теорией множественных мутаций при раке; многостадийная теория Армитиджа и Долла 1954 года принадлежит к той же линии. В заголовке обзора Эшли от июня 1969 года уже стоит «two hit»: на возрастных кривых рака желудка он доказывает, что многостадийная модель подходит лучше двухстадийной. Так что выражение «два удара» принадлежит не одному Кнудсону. Его вклад в том, что абстрактную возрастную кривую он связал со счётными наблюдениями одной человеческой болезни и ввёл наследственность.

От гипотезы к гену

Через несколько лет другое имя смотрело в похожем направлении. В статье PNAS от 1 декабря 1973 года Комингс предположил, что опухоли возникают, когда повреждены оба члена пары регуляторных генов, а при аутосомно-доминантных наследственных опухолях, как ретинобластома, один дефектный регуляторный ген приходит из половой линии, а другой добавляется позже. Были ли они независимы и кто первым выдвинул идею двух копий одного гена, мои источники не говорят; я этого не утверждаю.

Часть доказательств пришла от хромосом. По названиям в списке литературы обзора в Nature, в 1976 году два отдельных сообщения связали делецию в длинном плече хромосомы 13 с ретинобластомой (Кнудсон и соавт.; Франке и Кунг). В 1983 году Уэбстер Кавени с коллегами показал в Nature, что рецессивные аллели проявляются хромосомными механизмами; по Чернову, потеря полиморфных сайтов рестрикции в ретинобластомах поддержала идею повреждённого аллеля RB и потерянного партнёра. В 1986 году Френд, Бернардс, Роджель, Вайнберг, Рапапорт, Альберт и Дрийя сообщили в Nature, том 323 (643-646), о фрагменте ДНК из локуса RB на 13q14; этот участок часто делетирован при ретинобластомах и остеосаркомах, транскрипт не был найден. В 1987 году Ли с коллегами клонировал и секвенировал ген (Чернов). С тех пор, как Кнудсон описал его, прошло пятнадцать лет. Мутация p53 в половой линии, найденная Малкиным с коллегами в 1990 году в семьях Ли-Фраумени (день 148), стала вторым большим примером той же логики. Страница премии Киото добавляет, что гипотеза привела к открытию других генов-супрессоров, таких как WT1 и BRCA1.

Стамбульская серия

Я не провожу прямой турецкой связи с моделью Кнудсона; я лишь пересказываю клиническую картину. Работа Джебеджи, Тунджера и Кебуди, опубликованная в 2020 году в Journal of Ophthalmology (Стамбульский университет, Стамбульский медицинский факультет, офтальмология, и Институт онкологии, детская гематология-онкология), рассмотрела из 298 последовательных пациентов с ретинобластомой за 1992-2017 годы 18 в возрасте 5 лет и старше (6 процентов). Медианный возраст при диагнозе был 9 лет (5-18); у 8 пациентов (44,4 процента) первичный диагноз был неверным; 16 выполнена энуклеация; при медианном наблюдении 97 месяцев выживаемость составила 100 процентов, доля сохранённых глаз 11,2 процента. Авторы напоминают и о том, что в странах с ограниченными ресурсами большинство пациентов обращается на поздней стадии.

Резюме работы не упоминает тест на RB1. Мой вывод таков: клиническое соответствие двух ударов — правило «опухоль в обоих глазах или в раннем возрасте, возможно наследственная, наблюдайте семью». Это правило работает лишь при ранней диагностике и доступе к генетическому консультированию. Как это работает в Турции, по этим источникам я сказать не могу.

Эта статья является днём 151 серии «365 дней истории рака» и представляет гипотезу двух ударов Кнудсона как историческое прочтение. Это историко-популярное содержание, а не диагноз и не рекомендация по лечению. По вопросам лечения и генетического консультирования обратитесь к своему врачу. Источники проверены; детали, опирающиеся только на один вторичный источник, только на резюме или на нечитаемый текст, отмечены в заметках по проверке фактов.