Xromosomdakı qırıq: Janet Rowley və translokasiya, 1973
Bu məqalədə
Xromosomdakı qırıq: Janet Rowley və translokasiya, 1973
154-cü gündə bədənin içinə kəsik-kəsik baxdıq; bu gün hüceyrənin içinə, xromosomlara baxırıq. 137-ci gündə Philadelphia xromosomunun 1960-cı ildə necə yanlış oxunduğunu və zəncirin hər həlqəsinin başqa bir ildə əlavə olunduğunu danışmışdıq; Rowley-nin 1973-cü ili həmin zəncirin ən çox anılan həlqəsidir. 154-cü günün “sabah” qutusunda məqalənin tarixini və bantlama metodunun rolunu yoxlayacağımı demişdim: Nature məqaləsi 1 iyun 1973 tarixlidir, amma bəzi mənbələr kəşfi 1972-yə yerləşdirir; bu ziddiyyəti aşağıda açıq saxlayıram.
Eyni ölçüdə, eyni görünüşdə
Xromosomları saymaq 1956-dan bəri mümkün idi; onları tək-tək tanımaq isə başqa iş idi. Nature-in bir icmalına görə bantlama 1970-ci illərin əvvəlində tək-tək xromosomların təyin edilməsinə imkan verdi. İcmalın qutusu kinakrinlə (quinacrine) boyamaqla hər xromosoma özünəməxsus zolaq naxışı verən Q-bantlamanı təsvir edir. Əvvəlki illərin nə qədər yorucu olduğunu Peter Nowell-in sözündən bilirik: Radich-in 2022-ci il xülasəsinə görə Nowell 1960-dan sonrakı onilliyi ruh düşkünlüyü ilə dolu saymışdı (137-ci gün; konseptual xülasə).
Q-bantlamanın kökü Stokholmdadır. Lore Zech üçün 2013-cü ildə Molecular Cytogenetics-də dərc olunan bir anım yazısına görə Zech, Karolinska İnstitutunda Torbjörn Caspersson-un qrupunda işləyərkən Q-bantlama texnikasını inkişaf etdirdi; yazı şöbə müdirinin insan xromosomlarında ayrı zolaqlar olduğu fikrini dəstəkləmədiyini və onun tapıntılarını 1971-ci ildə Parisdəki IV Beynəlxalq İnsan Genetikası Konqresində təqdim etdiyini yazır. Bu sətirlərin yeganə mənbəyi həmin anım yazısıdır; texnikanın ilini vermir.
Janet Rowley-nin yolu
Milli Tibb Kitabxanasının (NLM) tərcümeyi-halına görə Janet Davison Rowley (1925-2013) Nyu-Yorkda anadan olub, 1948-ci ildə Çikaqo Universitetində tibb diplomu alıb, uşaq klinikalarında və inkişaf pozuntuları üzrə bir fondda işləyib, təxminən iyirmi il yarım ştatla işləyərək dörd oğlunu böyüdüb və 1962-ci ildə hematologiya üzrə tədqiqat əməkdaşı kimi Çikaqo Universitetinə qayıdıb; 1969-da dosent, 1977-də professor olub. Tərcümeyi-hal onun İngiltərədə (Oksford) təxminən bir il keçirdiyini də yazır; il mənbələrdə 1961 ilə 1962 arasında dəyişir.
Doqquz xəstə, eyni iz
Rowley-nin Nature-dəki məqaləsi 243-cü cildin 290-293-cü səhifələrində, 1 iyun 1973 tarixli sayda dərc olundu; Nature səhifəsinə görə 8 yanvar 1973-də qəbul edilib, 8 fevral 1973 üçün isə yenidən işlənmiş variant göstərilib. Başlıq onun işlətdiyi iki texnikanı adlandırır: kinakrin flüoressensiyası və Giemsa boyaması. Xülasəyə görə ardıcıl doqquz xroniki miyeloid leykoz (XML) xəstəsinin hüceyrələri araşdırılıb. Doqquzunda da Philadelphia xromosomu var idi; həmin dövrdə bu, 22-ci xromosomun uzun qolunda delesiya (parça itkisi) kimi başa düşülürdü. Yeni texnikalar hər xəstənin hər hüceyrəsində gözlənilməz bir şey də göstərdi: 9-cu xromosomlardan birinin uzun qolunun ucunda artıq, sönük flüoressensiya verən material. Bu artıqlığın miqdarı Philadelphia xromosomunda çatışmayana təxminən bərabər idi. Müəllif bunun 22 ilə 9 arasında əvvəl fərq edilməmiş bir translokasiyanı düşündürdüyünü yazdı.
Bunu xülasə səviyyəsində oxudum; məqalənin tam mətninə çata bilmədim.
Translokasiya
Bir xromosomdan qopan parçanın başqa xromosoma yapışması. “9;22” yazılışı 9-cu və 22-ci xromosomların iştirak etdiyini bildirir. Rowley-nin 1973-cü il xülasəsi 22-dən 9-a gedən bir parçanı təsvir edir; sonrakı gen tədqiqatları bunun qarşılıqlı mübadilə olduğunu və 9-dakı ABL geninin 22-yə köçürüldüyünü göstərdi (aşağıda). Xromosom səviyyəsində görülən yerdəyişmə gen səviyyəsində iki genin birləşməsinə çevrilə bilər; XML-də nəticə BCR-ABL birləşmə genidir.
Bu, sadələşdirilmiş bir tərifdir.
İkinci hesabat: 8;21
Elə həmin ay bir hesabat da çıxdı: Rowley Annales de génétique-də (cild 16, say 2, səhifə 109-112) kinakrin flüoressensiyası ilə kəskin leykozlu bir xəstədə translokasiya aşkar etdiyini bildirdi. PubMed qeydi 1973-cü ilin iyununu göstərir və xülasəsi yoxdur. Çikaqo Universitetinin 1998-ci il xəbərinə görə bu, kəskin miyeloblastik leykozda 8 ilə 21-ci xromosomlar arasındakı mübadilə idi və xəbər onu Philadelphia xromosomu tapıntısından əvvələ, 1972-nin əvvəlinə yerləşdirir. Nature-in bir icmalı 8;21-i “müəyyən edilən ilk translokasiya” adlandırır. Hansının əvvəl olduğu nəşr sırasında deyil, müşahidə sırasında axtarılmalıdır; mən bunu həll edə bilmədim və “ilk” iddiasını ehtiyatla deyirəm.
Səbəb, yoxsa nəticə?
1973-cü il hesabatları təkrarlanan və xəstəliyə məxsus bir dəyişiklik göstərdi; səbəbiyyət isə ayrı məsələdir. Nature icmalına görə uzun müddət üstün baxış xromosom dəyişikliklərinin ilkin hadisə deyil, ikinci dərəcəli təsadüflər olduğu idi. NLM tərcümeyi-halı Rowley-nin müəyyən translokasiyaların müəyyən xəstəliklərə yol açdığını müdafiə etməsinin bu baxışa meydan oxuduğunu yazır. Səbəbiyyət sonrakı həlqələrlə yerləşdi; onların istinadlarını Nature icmalının ədəbiyyat siyahısından verirəm:
De Klein və həmkarları 1982-ci ildə (Nature 300:765-767) ABL onkogeninin Philadelphia xromosomuna köçürüldüyünü göstərdi; Heisterkamp və həmkarları 1983-də (Nature 306:239-242) ABL-in qırılma nöqtəsinin yanında durduğunu, Groffen və həmkarları 1984-də (Cell 36:93-99) BCR-in qırılma bölgəsini göstərdi; Shtivelman və həmkarları 1985-də (Nature 315:550-554) BCR-ABL birləşmə transkriptini təsvir etdi. Daley, Van Etten və Baltimore 1990-da (Science 247:824-830) p210 BCR-ABL geninin siçanda XML-ə bənzər xəstəlik başlatdığını göstərdi (bu sonuncu istinad bir qeyd səhifəsindən). Bu addımları Rowley-nin özü deyil, başqa laboratoriyalar atdı; 1973 zəncirin ilk həlqəsi idi.
Başqa xərçənglərə uzanan iz
NLM tərcümeyi-halına görə 1990-a gəldikdə müxtəlif xərçənglərdə yetmişdən çox translokasiya təsvir edilmişdi. Onlardan ikisi əvvəlki günlərdən tanışdır. 136-cı gündə Burkitt limfomasının xəritəsinə baxmışdıq: Nature icmalına görə 8 və 14-cü xromosomlardakı dəyişiklikləri 1976-da Zech və həmkarları bildirdi (Int J Cancer 17:47-56); c-MYC-in işə qarışdığı 1982-də göstərildi, amma icmal bu işi bir yerdə Croce və Gallo-ya, başqa yerdə Croce və Leder-ə aid edir. 153-cü gündə t(14;18) də qarşımıza çıxmışdı: Vaux, Cory və Adams 1988-də bu translokasiyanın bcl-2-ni immunoqlobulin ağır zəncir lokusunun yanına gətirdiyini yazdı.
Hədlər və bədəl
Birinci hədd tapıntının nə olduğudur: doqquz xəstənin hamısında eyni dəyişiklik bir əlaqədir; səbəb göstərmir. Səbəbiyyətə gedən yol Rowley-nin 1973-ündən sonra bir onillik və çoxlu laboratoriya apardı. İkinci hədd mənbədir: 8;21 hesabatının xülasəsi yoxdur və mətnini oxumadım; Nature hesabatını yalnız xülasədən tanıyıram.
Üçüncü hədd dərmanla gələn bədəldir. Bu zəncirin sonunda BCR-ABL-i hədəfləyən imatinib (137-ci gün) uzun müddət işlədilən dərmandır; Türkiyədən müalicənin dayandırılması üzrə bir tədqiqatda (aşağıda) 41 xəstənin 27-si majör molekulyar cavabı itirdi və dərmana yenidən başladı. Xromosom tapıntısından dərmana uzanan yolun xəstə üçün nəticəsi dərmanın nə qədər müddət işlədiləcəyi və dayandırılıb-dayandırıla bilməyəcəyi sualı ilə davam edir. Dərmana fasilə yalnız yaxın molekulyar monitorinq altında aparılan bir tədqiqat mövzusudur; bu yazı müalicə tövsiyəsi deyil.
Qalan
- Xərçəngdə təkrarlanan, xəstəliyə məxsus xromosom dəyişikliyinin axtarılması
- Xromosom tapıntısının gen tapıntısına (BCR-ABL kimi) açılan qapı olması
- Translokasiyanın diaqnozda və izləmdə işlədilməsi
Düşən və ya məhdudlaşan
- Philadelphia xromosomunun 22-ci xromosomdan sadə parça itkisi olduğu şərhi
- Xərçəngdə xromosom dəyişikliklərinin ikinci dərəcəli təsadüflər olduğu baxışı
- Bir şəxsin və bir ilin kəşfi danışdığı inamı
Philadelphia xromosomundan translokasiyaya və bu günə: 1960-2023. Ox 1945-dən 2030-a uzanır. Yaşıl işarələr istinadı bir neçə mənbədə və ya ilkin qeydlərdə təsdiqlənən nəşrlərdir; mavi işarələr tək mənbəyə söykənir. Kəhrəba çubuq Rowley-nin 9;22 tapıntısının tarixi üçün mənbələrin ziddiyyət təşkil etdiyi dövrdür: 1972 (Çikaqo Universitetinin xəbəri) ilə 1 iyun 1973 (Nature nəşri) arası. Yalnız ili məlum olan tarixlər il ortasında çəkilib.
Türkiyədə imatinibin dayandırılması tədqiqatı
Türkiyədə ilk kariotip analizinin və ya ilk Philadelphia xromosomu diaqnozunun tarixini yoxlaya bilmədim; Rowley ya da Zech ilə Türkiyə bağı qurmuram. Çatdırdığım tədqiqat bu zəncirin ucundandır: Savaş EM, Yılmaz S, Başer Dikyar AA və b., “Long-term Results of Imatinib Discontinuation in Patients with Chronic-phase Chronic Myeloid Leukemia: A National Multicenter Prospective Study”, Turkish Journal of Haematology 2023;40(4):236-241. Xülasəyə görə dörd mərkəzdən 41 yetkin xroniki faza XML xəstəsi tək qollu, randomizə olunmayan bir tədqiqatda izləndi; imatinib dayandırıldıqdan sonra median izləm 48 ay (6-81 ay) idi.
Nəticələr: 48-ci ayda molekulyar residivsiz sağqalma 33,2 faiz; 41 xəstədən 27-si majör molekulyar cavabı itirdi və imatinibə yenidən başladı; hamısı yenidən dərin molekulyar cavab əldə etdi. Mənim hesabım: 27/41 təxminən 65,9 faizdir, yəni təxminən üçdə iki residiv verdi. Müəlliflər dərmana fasilənin yaxın molekulyar monitorinqlə təhlükəsiz və qənaətli olduğunu, təxminən 4,39 milyon lirəlik (təxminən 245.150 dollar) qənaət yaratdığını yazır və bunu Türkiyədən ilk tirozin kinaza inhibitorunun dayandırılması tədqiqatı kimi təsvir edir. DOAJ qeydindəki xülasə kəsikdir və orada yazılan etimad intervalı təxminə uyğun gəlmir kimi göründü; buna görə intervalı yazmıram və rəqəmlər orijinal məqalə ilə yoxlanmalıdır. Mətnin hamısını oxumadım.
1960-dan bu günə
Nə təsdiqləndi, nə qeyri-müəyyən qaldı
- Tarix ziddiyyəti: Nature səhifəsi 1 iyun 1973 (cild 243, say 5405), qəbul 8 yanvar 1973 deyir. Çikaqo Universitetinin 1998-ci il xəbəri 9;22 tapıntısını “1972-nin sonrakı aylarına” yerləşdirir; Nature icmalı mətndə “1972-də kəşf etdi” deyir, amma öz ədəbiyyat siyahısında 1973 istinadı verir; NLM tərcümeyi-halı 1972-ni bir yerdə, 1973-ü başqa yerdə verir. Müşahidə 1972-yə gedə bilər, nəşr 1973-dür; həll edə bilmədim.
- 8;21 və 9;22 sırası: Çikaqo xəbəri 8;21-i “1972-nin əvvəli” və 9;22-dən əvvələ yerləşdirir; Nature icmalı 8;21-i “ilk” adlandırır. İki nəşr eyni ayda (iyun 1973); Ann Genet sayının günü məlum deyil. “İlk” iddiasını buna görə ehtiyatla etdim.
- Qarşılıqlılıq: Nature xülasəsi 22-dən 9-a gedən bir parçanı təsvir edir; Radich (2022) tapıntını “qarşılıqlı translokasiya” kimi xülasə edir; ABL-in 22-yə keçdiyi sonrakı tədqiqatlarla göstərildi. Çikaqo xəbərinin “9-dan 22-yə keçən xərçəng geni” ifadəsi sonradan edilmiş oxunuşdur.
- Zech və Rowley: Anım yazısı Rowley-nin tapıntını Zech-i ziyarət etdikdən sonra dərc etdiyini və Zech-in 22-ci xromosom əlaqəsini gördüyünü, amma dərc etmədiyini yazır; eyni mətn Caspersson, Gahrton, Lindsten və Zech-in 1970-ci il bir məqaləsini Philadelphia xromosomunun 22-ci xromosom kimi təyini üçün göstərir. Bu ikisi bir-birinə ziddir; tək anım yazısı olduğu üçün təfərrüatı iddia kimi yazmadım. Q-bantlamanın ili və Giemsa bantlama (Seabright 1971) yoxlanmadı, yazılmadı.
- Oksford ili: NLM tərcümeyi-halı 1962 deyir, bir video transkripsiyası 1961; Çikaqo xəbəri 1962-də “sabbatikal” deyir, NLM bu sözü işlətmir. Mətnə il yazmadım.
- Lasker: Mükafatın kateqoriyası və birgə alıcılar (Nowell, Knudson) Çikaqo xəbərindən; il 1998.
- Burkitt və MYC: istinadlar Nature icmalının ədəbiyyat siyahısından; 1982-ci il işi orada iki fərqli atribusiya alır, Croce-Gallo və Croce-Leder, buna görə ad vermədim.
- Daley 1990: Radich-in ədəbiyyat siyahısı səhifə aralığını “834-830” yazır (mümkün deyil); bir qeyd səhifəsi 824-830 verir, onu işlətdim.
- Savaş 2023: xülasə və istinad iki qeyd səhifəsindən (DOAJ; bir universitet repozitoriyası); DOI (10.4274/tjh.galenos.2023.2023.0194) bir universitet qeydindən. Xülasənin etimad intervalı təxminə uyğun gəlmir kimi göründü; yazılmadı. Mətni oxumadım.
- Nature icmalının istinadı: müəllif və il səhifədən yoxlanıla bilmədi; yalnız DOI.
- Dünənki qutu: məqalənin tarixi (1 iyun 1973; qəbul 8 yanvar 1973) və bantlamanın rolu (kinakrin flüoressensiyası və Giemsa; Stokholmda Q-bantlama) araşdırıldı; 1972 iddiası ziddiyyət kimi saxlanıldı.
Kanserogenlər mutagendirmi? Bruce Ames və Salmonella testi, 1973
Bu gün xromosomdakı qırığın xərçənglə əlaqəsinə baxdıq. Sabah daha kiçik miqyasa enirik: bakteriya ilə bir maddənin xərçəngə səbəb ola bilib-bilməyəcəyini sınamaq. Bruce Ames və komandasının testinin nəşr tarixini, istinadını və qaraciyər ekstraktının rolunu yoxlayacağam.
Müəllifin qeydi: Bu yazıda ən çox diqqət etdiyim şey “bir tarix” və “kəşf edən bir şəxs” fərziyyəsinə qarşı durmaq idi: Rowley-nin müşahidəsi ilə Nature nəşri eyni ildə olmaya bilər, texnikanın kökü Stokholmdadır və səbəbiyyət başqa laboratoriyaların on illik işi idi. İkinci diqqət nöqtəm təkrarlanan tapıntını səbəbi göstərən tapıntıdan ayrı saxlamaq oldu.
Mənbələr və əlavə oxu
- Rowley JD. A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukaemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining. Nature 1973;243(5405):290-293. doi:10.1038/243290a0 (xülasə səviyyəsində oxundu; səhifə xülasə aləti ilə oxundu).
- Rowley JD. Identification of a translocation with quinacrine fluorescence in a patient with acute leukemia. Ann Genet 1973;16(2):109-112 (yalnız PubMed qeydi; xülasə yoxdur, mətn oxunmadı).
- Radich JP. Another Philadelphia story. Haematologica 2022;107(3):566-567. doi:10.3324/haematol.2021.280581 (xülasə aləti ilə oxundu; ikinci dərəcəli mənbə).
- Milli Tibb Kitabxanası (NLM). Biography: Dr. Janet Davison Rowley. Changing the Face of Medicine, nlm.nih.gov (xülasə aləti ilə oxundu; ikinci dərəcəli mənbə).
- University of Chicago Medicine. Janet Rowley, MD, wins 1998 Lasker Award. uchicagomedicine.org (xülasə aləti ilə oxundu; ikinci dərəcəli mənbə).
- Schlegelberger B. Lore Zech. Mol Cytogenet 2013;6:20. doi:10.1186/1755-8166-6-20 (xülasə aləti ilə oxundu; ikinci dərəcəli mənbə).
- Chromosome translocations: dangerous liaisons revisited. Nature Reviews Cancer, doi:10.1038/35106108 (Nature Education arxiv PDF-i; xülasə aləti ilə oxundu; müəllif və il səhifədən yoxlanıla bilmədi).
- Daley GQ, Van Etten RA, Baltimore D. Induction of chronic myelogenous leukemia in mice by the P210bcr/abl gene of the Philadelphia chromosome. Science 1990;247:824-830 (qeyd səhifəsi vasitəsilə; xülasə aləti ilə oxundu).
- Savaş EM, Yılmaz S, Başer Dikyar AA və b. Long-term results of imatinib discontinuation in patients with chronic-phase chronic myeloid leukemia: a national multicenter prospective study. Turk J Haematol 2023;40(4):236-241 (xülasə səviyyəsində oxundu; xülasə aləti ilə oxundu).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner; 2010 (ümumi kontekst; müvafiq hissə bu yazı üçün yenidən oxunmadı).
Bu yazı “365 Gündə Xərçəng Tarixi” seriyasının 155-ci günüdür və translokasiyanın kəşfini tarixi oxu kimi təqdim edir. Tarixi-populyar məzmundur; diaqnoz və ya müalicə tövsiyəsi deyil. Müalicə qərarları üçün həkiminizə müraciət edin. Mənbələr yoxlanmışdır; yalnız tək ikinci dərəcəli mənbəyə, yalnız xülasəyə və ya oxuna bilməyən mətnə söykənən təfərrüatlar fact-check qeydlərində işarələnmişdir.
Bu məqalə sizə faydalı oldu?
Rəyiniz məzmunumuzu yaxşılaşdırmağa kömək edir.
