Ruptura din cromozom: Janet Rowley și translocația, 1973
În acest articol
Ruptura din cromozom: Janet Rowley și translocația, 1973
În ziua 154 am privit în interiorul corpului, felie cu felie; azi privim în interiorul celulei, la cromozomi. În ziua 137 am povestit cum cromozomul Philadelphia a fost citit greșit în 1960 și cum fiecare verigă a lanțului a fost adăugată într-un alt an; 1973-ul lui Rowley este cea mai citată verigă a acelui lanț. În caseta „mâine” a zilei 154 spusesem că voi verifica data articolului și rolul metodei de bandare: articolul din Nature poartă data de 1 iunie 1973, dar unele surse plasează descoperirea în 1972; las acest conflict deschis mai jos.
La fel de mari, la fel de asemănători
Cromozomii se puteau număra din 1956; să-i recunoști unul câte unul era altceva. Potrivit unei recenzii din Nature, bandarea a permis, la începutul anilor 1970, identificarea cromozomilor individuali. Caseta recenziei descrie bandarea Q, în care colorarea cu chinacrină dă fiecărui cromozom un model propriu de dungi. Cât de obositori au fost anii dinainte știm din cuvintele lui Peter Nowell: potrivit rezumatului lui Radich din 2022, Nowell a găsit deceniul de după 1960 plin de frustrare (ziua 137; rezumat conceptual).
Bandarea Q își are rădăcinile la Stockholm. Potrivit unui necrolog al Lorei Zech, publicat în Molecular Cytogenetics în 2013, Zech a dezvoltat tehnica bandării Q în timp ce lucra în grupul lui Torbjörn Caspersson de la Institutul Karolinska; textul scrie că șeful ei de departament nu sprijinea ideea că cromozomii umani au benzi distincte și că ea și-a prezentat rezultatele în 1971 la al patrulea Congres Internațional de Genetică Umană de la Paris. Singura sursă a acestor rânduri este acel necrolog; el nu dă anul tehnicii.
Drumul lui Janet Rowley
Potrivit biografiei Bibliotecii Naționale de Medicină (NLM), Janet Davison Rowley (1925-2013) s-a născut la New York, a primit diploma de medic la Universitatea din Chicago în 1948, a lucrat în clinici pentru copii și la o fundație pentru tulburări de dezvoltare, a lucrat aproximativ douăzeci de ani cu jumătate de normă crescând patru fii și s-a întors în 1962 la Universitatea din Chicago ca asistent de cercetare în hematologie; a devenit conferențiar în 1969 și profesor în 1977. Biografia scrie și că a petrecut aproximativ un an în Anglia (Oxford); anul variază în surse între 1961 și 1962.
Nouă pacienți, aceeași urmă
Articolul lui Rowley din Nature a apărut în volumul 243, paginile 290-293, în numărul din 1 iunie 1973; potrivit paginii Nature, a fost primit la 8 ianuarie 1973, iar o formă revizuită este indicată pentru 8 februarie 1973. Titlul numește cele două tehnici folosite: fluorescența chinacrinei și colorația Giemsa. Potrivit rezumatului, au fost examinate celulele a nouă pacienți consecutivi cu leucemie mieloidă cronică (LMC). Toți nouă aveau cromozomul Philadelphia, înțeles atunci ca o deleție (pierderea unei bucăți) din brațul lung al cromozomului 22. Noile tehnici au arătat și ceva neașteptat în fiecare celulă a fiecărui pacient: material în plus, cu fluorescență stinsă, la capătul brațului lung al unuia dintre cromozomii 9. Cantitatea acestui material în plus corespundea aproximativ cu ceea ce lipsea din cromozomul Philadelphia. Autoarea a scris că aceasta sugera o translocație nerecunoscută până atunci între 22 și 9.
Am citit aceasta la nivel de rezumat; nu am putut ajunge la textul integral al articolului.
Translocația
O bucată care se rupe dintr-un cromozom și se lipește de altul. Notația „9;22” spune că sunt implicați cromozomii 9 și 22. Rezumatul lui Rowley din 1973 descrie o bucată care trece de la 22 la 9; studiile genice ulterioare au arătat că era un schimb reciproc și că gena ABL de pe 9 a fost mutată pe 22 (mai jos). O rearanjare văzută la nivelul cromozomilor se poate transforma, la nivelul genelor, în unirea a două gene; în LMC rezultatul este gena de fuziune BCR-ABL.
Aceasta este o definiție simplificată.
Al doilea raport: 8;21
În aceeași lună a mai apărut un raport: în Annales de génétique (volumul 16, numărul 2, paginile 109-112), Rowley a raportat o translocație, găsită prin fluorescența chinacrinei, la un pacient cu leucemie acută. Înregistrarea PubMed indică iunie 1973 și nu are rezumat. Potrivit unei știri din 1998 a Universității din Chicago, aceasta era schimbul dintre cromozomii 8 și 21 în leucemia mieloblastică acută, iar știrea îl plasează la începutul lui 1972, înaintea constatării privind cromozomul Philadelphia. O recenzie din Nature numește 8;21 „prima translocație identificată”. Care a venit prima trebuie căutat în ordinea observării, nu a publicării; nu am putut lămuri și de aceea formulez cu rezervă afirmația „prima”.
Cauză sau consecință?
Rapoartele din 1973 au arătat o schimbare recurentă, specifică bolii; cauzalitatea e altceva. Potrivit recenziei din Nature, multă vreme viziunea dominantă a fost că schimbările cromozomiale sunt întâmplări secundare, nu evenimente primare. Biografia NLM scrie că susținerea lui Rowley, anume că anumite translocații duc la anumite boli, a contestat această viziune. Cauzalitatea s-a așezat prin verigi ulterioare; dau citările lor din lista de referințe a recenziei din Nature:
De Klein și colegii au arătat în 1982 (Nature 300:765-767) că oncogena ABL fusese mutată pe cromozomul Philadelphia; Heisterkamp și colegii în 1983 (Nature 306:239-242) că ABL stă lângă punctul de rupere; Groffen și colegii în 1984 (Cell 36:93-99) au localizat regiunea punctului de rupere a BCR; Shtivelman și colegii au descris în 1985 (Nature 315:550-554) transcriptul de fuziune BCR-ABL. Daley, Van Etten și Baltimore au arătat în 1990 (Science 247:824-830) că gena p210 BCR-ABL declanșează la șoareci o boală asemănătoare LMC (această ultimă citare dintr-o pagină de înregistrare). Acești pași nu i-a făcut Rowley însăși, ci alte laboratoare; 1973 a fost prima verigă a lanțului.
O urmă care ajunge la alte cancere
Potrivit biografiei NLM, până în 1990 mai mult de șaptezeci de translocații fuseseră descrise în diverse cancere. Două dintre ele ne sunt cunoscute din zilele de mai înainte. În ziua 136 am privit harta limfomului Burkitt: potrivit recenziei din Nature, schimbările cromozomilor 8 și 14 au fost raportate de Zech și colegii în 1976 (Int J Cancer 17:47-56); implicarea c-MYC a fost arătată în 1982, dar recenzia atribuie acea lucrare într-un loc lui Croce și Gallo, în altul lui Croce și Leder. În ziua 153 a apărut și t(14;18): Vaux, Cory și Adams au scris în 1988 că această translocație aduce bcl-2 lângă locusul lanțului greu al imunoglobulinei.
Limite și preț
Prima limită este ce anume e constatarea: aceeași schimbare la toți cei nouă pacienți este o asociere; nu arată o cauză. Drumul spre cauzalitate a durat un deceniu după 1973-ul lui Rowley și multe laboratoare. A doua limită este sursa: raportul 8;21 nu are rezumat și textul lui nu l-am citit; articolul din Nature îl cunosc doar din rezumat.
A treia limită este prețul venit cu medicamentul. Imatinibul (ziua 137), care țintește BCR-ABL la capătul acestui lanț, este un medicament folosit îndelung; într-un studiu din Türkiye despre oprirea tratamentului (mai jos), 27 din 41 de pacienți au pierdut răspunsul molecular major și au reînceput medicamentul. Drumul de la constatarea cromozomială la medicament continuă, pentru pacient, cu întrebarea cât timp se ia medicamentul și dacă poate fi oprit. Pauza de medicament este un subiect de cercetare sub monitorizare moleculară strânsă; acest text nu este recomandare de tratament.
Ce rămâne
- Căutarea unei schimbări cromozomiale recurente, specifice bolii, într-un cancer
- O constatare cromozomială ca ușă spre o constatare genică (precum BCR-ABL)
- Folosirea translocației în diagnostic și monitorizare
Ce a căzut sau s-a limitat
- Interpretarea cromozomului Philadelphia ca simplă pierdere a unei bucăți din cromozomul 22
- Părerea că schimbările cromozomiale din cancer sunt întâmplări secundare
- Credința că o persoană și un an spun descoperirea
De la cromozomul Philadelphia la translocație și până azi: 1960-2023. Axa merge de la 1945 la 2030. Marcajele verzi sunt publicații a căror citare este confirmată în mai multe surse sau într-o înregistrare primară; marcajele albastre se sprijină pe o singură sursă. Bara chihlimbar este perioada în care sursele se contrazic asupra datei constatării 9;22 a lui Rowley: 1972 (știrea Universității din Chicago) până la 1 iunie 1973 (publicarea din Nature). Datele cunoscute doar ca an sunt la mijlocul anului.
Un studiu de oprire a imatinibului în Türkiye
Nu am putut verifica data primei analize de cariotip sau a primului diagnostic de cromozom Philadelphia în Türkiye; nu fac nicio legătură turcă cu Rowley sau Zech. Studiul pe care îl relatez vine de la capătul acestui lanț: Savaş EM, Yılmaz S, Başer Dikyar AA și colab., „Long-term Results of Imatinib Discontinuation in Patients with Chronic-phase Chronic Myeloid Leukemia: A National Multicenter Prospective Study”, Turkish Journal of Haematology 2023;40(4):236-241. Potrivit rezumatului, 41 de adulți cu LMC în fază cronică din patru centre au fost urmăriți într-un studiu cu un singur braț, nerandomizat; urmărirea mediană după oprirea imatinibului a fost de 48 de luni (6-81 de luni).
Rezultate: supraviețuirea fără recădere moleculară la luna 48 a fost de 33,2 la sută; 27 din cei 41 de pacienți au pierdut răspunsul molecular major și au reînceput imatinibul; toți au recăpătat un răspuns molecular profund. Calculul meu: 27/41 sunt aproximativ 65,9 la sută, adică aproximativ două treimi au recăzut. Autorii scriu că pauza de medicament sub monitorizare moleculară strânsă este sigură și economică, cu economii de aproximativ 4,39 milioane de lire (aproximativ 245.150 de dolari), și o descriu ca primul studiu de oprire a unui inhibitor de tirozin-kinază din Türkiye. Rezumatul din înregistrarea DOAJ este trunchiat, iar intervalul de încredere tipărit acolo nu părea să se potrivească cu estimarea; de aceea nu dau intervalul, iar cifrele trebuie verificate în articolul original. Nu am citit textul integral.
Din 1960 până azi
Ce s-a confirmat, ce a rămas incert
- Conflict de dată: Pagina Nature indică 1 iunie 1973 (volumul 243, numărul 5405), primit 8 ianuarie 1973. Știrea Universității din Chicago din 1998 plasează constatarea 9;22 „mai târziu în 1972”; recenzia din Nature spune „în 1972 a descoperit”, dar propria listă de referințe dă citarea din 1973; biografia NLM dă 1972 într-un loc și 1973 în altul. Observația poate merge până în 1972, publicarea este din 1973; nu am putut lămuri.
- Ordinea 8;21 și 9;22: Știrea din Chicago plasează 8;21 la „începutul lui 1972” și înainte de 9;22; recenzia din Nature numește 8;21 „prima”. Cele două publicații sunt în aceeași lună (iunie 1973); ziua numărului Ann Genet este necunoscută. Afirmația „prima” am formulat-o de aceea cu rezervă.
- Reciprocitatea: Rezumatul din Nature descrie o bucată de la 22 la 9; Radich (2022) rezumă constatarea ca „translocație reciprocă”; mutarea ABL pe 22 a fost arătată de studii ulterioare. Formularea știrii din Chicago, „o genă a cancerului trecând de la 9 la 22”, este o lectură de mai târziu.
- Zech și Rowley: Necrologul spune că Rowley a publicat constatarea după o vizită la Zech și că Zech a văzut legătura cu cromozomul 22 dar nu a publicat-o; același text citează o lucrare din 1970 a lui Caspersson, Gahrton, Lindsten și Zech pentru identificarea cromozomului Philadelphia ca cromozom 22. Acestea două se contrazic; fiind un singur necrolog, nu am scris detaliul ca afirmație. Anul bandării Q și bandarea Giemsa (Seabright 1971) nu au fost verificate și nu au fost scrise.
- Anul Oxford: Biografia NLM dă 1962, o transcriere video 1961; știrea din Chicago spune „sabatic” în 1962, NLM nu folosește acest cuvânt. Nu am scris niciun an în text.
- Lasker: Categoria premiului și coreceptorii (Nowell, Knudson) sunt din știrea din Chicago; anul este 1998.
- Burkitt și MYC: Citările sunt din lista de referințe a recenziei din Nature; lucrarea din 1982 primește acolo două atribuiri diferite, Croce-Gallo și Croce-Leder, de aceea nu am dat nume.
- Daley 1990: Lista de referințe a lui Radich scrie intervalul de pagini „834-830” (imposibil); o pagină de înregistrare dă 824-830, pe care l-am folosit.
- Savaş 2023: rezumat și citare din două pagini de înregistrare (DOAJ; un repozitoriu universitar); DOI-ul (10.4274/tjh.galenos.2023.2023.0194) dintr-o înregistrare universitară. Intervalul de încredere din rezumat nu părea să se potrivească cu estimarea; nu a fost scris. Textul nu l-am citit.
- Citarea recenziei din Nature: autorul și anul nu au putut fi verificate din pagină; doar DOI.
- Caseta de ieri: data articolului (1 iunie 1973; primit 8 ianuarie 1973) și rolul bandării (fluorescența chinacrinei și Giemsa; bandarea Q la Stockholm) au fost examinate; afirmația din 1972 a rămas ca conflict.
Sunt carcinogenii mutageni? Bruce Ames și testul cu Salmonella, 1973
Azi am privit cum se leagă o ruptură dintr-un cromozom de cancer. Mâine coborâm la o scară mai mică: testarea cu bacterii a faptului dacă o substanță poate provoca cancer. Voi verifica data publicării și citarea testului lui Bruce Ames și al echipei sale, precum și rolul extractului de ficat.
Nota autorului: Ceea ce am urmărit cel mai mult în acest text a fost să rezist presupunerii „o singură dată” și „o singură persoană care a descoperit”: observația lui Rowley și publicarea din Nature s-ar putea să nu fie în același an, tehnica are rădăcini la Stockholm, iar cauzalitatea a fost munca de zece ani a altor laboratoare. Al doilea punct de atenție a fost să țin separat o constatare recurentă de una cauzală.
Surse și lecturi suplimentare
- Rowley JD. A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukaemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining. Nature 1973;243(5405):290-293. doi:10.1038/243290a0 (citit la nivel de rezumat; pagina citită cu un instrument de rezumare).
- Rowley JD. Identification of a translocation with quinacrine fluorescence in a patient with acute leukemia. Ann Genet 1973;16(2):109-112 (doar înregistrarea PubMed; fără rezumat, textul necitit).
- Radich JP. Another Philadelphia story. Haematologica 2022;107(3):566-567. doi:10.3324/haematol.2021.280581 (citit cu un instrument de rezumare; sursă secundară).
- Biblioteca Națională de Medicină (NLM). Biography: Dr. Janet Davison Rowley. Changing the Face of Medicine, nlm.nih.gov (citit cu un instrument de rezumare; sursă secundară).
- University of Chicago Medicine. Janet Rowley, MD, wins 1998 Lasker Award. uchicagomedicine.org (citit cu un instrument de rezumare; sursă secundară).
- Schlegelberger B. Lore Zech. Mol Cytogenet 2013;6:20. doi:10.1186/1755-8166-6-20 (citit cu un instrument de rezumare; sursă secundară).
- Chromosome translocations: dangerous liaisons revisited. Nature Reviews Cancer, doi:10.1038/35106108 (PDF din arhiva Nature Education; citit cu un instrument de rezumare; autorul și anul nu au putut fi verificate din pagină).
- Daley GQ, Van Etten RA, Baltimore D. Induction of chronic myelogenous leukemia in mice by the P210bcr/abl gene of the Philadelphia chromosome. Science 1990;247:824-830 (printr-o pagină de înregistrare; citit cu un instrument de rezumare).
- Savaş EM, Yılmaz S, Başer Dikyar AA și colab. Long-term results of imatinib discontinuation in patients with chronic-phase chronic myeloid leukemia: a national multicenter prospective study. Turk J Haematol 2023;40(4):236-241 (citit la nivel de rezumat; citit cu un instrument de rezumare).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner; 2010 (context general; partea relevantă nu a fost recitită pentru acest text).
Acest text este ziua 155 a seriei „Istoria cancerului în 365 de zile” și prezintă descoperirea translocației ca o lectură istorică. Este conținut istoric-popular; nu este recomandare de diagnostic sau de tratament. Pentru deciziile de tratament adresați-vă medicului dumneavoastră. Sursele au fost verificate; detaliile care se sprijină pe o singură sursă secundară, doar pe un rezumat sau pe un text care n-a putut fi citit sunt marcate în notele fact-check.
Ți-a fost util acest articol?
Feedbackul tău ne ajută să îmbunătățim conținutul.
