Kromozomdaki Kırık: Janet Rowley ve Translokasyon, 1973
Bu Makalede
Kromozomdaki Kırık: Janet Rowley ve Translokasyon, 1973
154. günde bedenin içine kesit kesit baktık; bugün hücrenin içine, kromozomlara bakıyoruz. 137. günde Philadelphia kromozomunun 1960'ta nasıl yanlış okunduğunu, her halkanın ayrı bir yılda eklendiğini anlatmıştık; Rowley'nin 1973'ü o zincirin en çok anılan halkası. 154. günün yarın kutusunda makalenin tarihini ve bantlama yönteminin rolünü doğrulayacağımı söylemiştim: Nature makalesi 1 Haziran 1973 tarihli, ama bazı kaynaklar keşfi 1972'ye yerleştiriyor; bu çelişkiyi aşağıda açık bırakıyorum.
Aynı boyda, aynı görünüşte
Kromozomları saymak 1956'dan beri mümkündü; ama tek tek tanımak başka bir iş. Nature'ın bir derlemesine göre bantlama 1970'lerin başında, tek tek kromozomların kimliklendirilmesini sağladı. Derlemenin kutusu, kinakrinle (quinacrine) boyayarak her kromozoma kendine özgü bir çizgi desenini veren Q-bantlamayı tarif ediyor. Bantlamadan önceki yılların ne kadar yorucu olduğunu Peter Nowell'in sözünden biliyoruz: Radich'in 2022 tarihli özetine göre Nowell, 1960'ın ardından gelen on yılı hayal kırıklığı dolu bulmuştu (137. gün; kavramsal özet).
Q-bantlamanın kökeni Stockholm'de. Lore Zech için 2013'te Molecular Cytogenetics'te yayımlanan bir anma yazısına göre Zech, Karolinska Enstitüsü'nde Torbjörn Caspersson'un grubunda çalışırken Q-bantlama tekniğini geliştirdi; yazı, bölüm başkanının insan kromozomlarında ayrı bantlar olduğu fikrini desteklemediğini ve Zech'in bulgularını 1971'de Paris'teki dördüncü Uluslararası İnsan Genetiği Kongresi'nde sunduğunu yazıyor. Bu satırların tek kaynağı o anma yazısı; teknik yılı orada verilmiyor.
Janet Rowley'nin yolu
Ulusal Tıp Kütüphanesi'nin (NLM) biyografisine göre Janet Davison Rowley (1925-2013) New York'ta doğdu, Chicago Üniversitesi'nde 1948'de tıp diploması aldı, çocuk kliniklerinde ve bir gelişimsel bozukluklar vakfında çalıştı, yaklaşık yirmi yıl yarı zamanlı çalışarak dört oğlunu büyüttü ve 1962'de Chicago Üniversitesi'ne hematoloji araştırma görevlisi olarak döndü; 1969'da doçent, 1977'de profesör oldu. Biyografi, İngiltere'de yaklaşık bir yıl geçirdiğini de yazıyor (Oxford); yıl kaynaklarda 1961 ile 1962 arasında değişiyor.
Dokuz hasta, aynı iz
Rowley'nin Nature'daki yazısı 243. cildin 290-293. sayfalarında, 1 Haziran 1973 tarihli sayıda yayımlandı; Nature'ın sayfasına göre 8 Ocak 1973'te alındı, 8 Şubat 1973'te gözden geçirilmiş hâli verildi. Başlığı, kullandığı iki tekniği söylüyor: kinakrin floresansı ve Giemsa boyaması. Özete göre ardışık dokuz kronik miyeloid lösemi (KML) hastasının hücreleri incelendi. Dokuzunda da Philadelphia kromozomu vardı; o dönemde bu, 22. kromozomun uzun kolunda bir delesyon (parça kaybı) olarak anlaşılıyordu. Yeni teknikler her hastanın her hücresinde beklenmedik bir şey de gösterdi: 9. kromozomlardan birinin uzun kolunun ucunda fazladan, sönük floresan veren bir madde. Bu fazlalığın miktarı, Philadelphia kromozomunda eksik olana kabaca denkti. Yazar, bunun 22 ile 9 arasında daha önce fark edilmemiş bir translokasyonu düşündürdüğünü yazdı.
Bunu özet düzeyinde okudum; makalenin tam metnine ulaşamadım.
Translokasyon
Bir kromozomdan kopan parçanın başka bir kromozoma yapışması. "9;22" gösterimi, 9. ve 22. kromozomların karıştığını söyler. Rowley'nin 1973'teki özeti 22'den 9'a giden bir parçayı anlatır; sonraki gen çalışmaları bunun karşılıklı bir değişim olduğunu ve 9'daki ABL geninin 22'ye taşındığını gösterdi (aşağıda). Kromozom düzeyinde görülen bir yer değişikliği, gen düzeyinde iki genin birleşmesine dönüşebilir; bunun KML'deki sonucu BCR-ABL füzyon geni.
Bu basitleştirilmiş bir tanımdır.
İkinci bildiri: 8;21
Aynı haziranda bir başka bildiri daha çıktı: Rowley, Annales de génétique'te (cilt 16, sayı 2, sayfa 109-112), kinakrin floresansıyla akut lösemili bir hastada translokasyon saptadığını bildirdi. PubMed kaydı Haziran 1973'ü veriyor ve özet içermiyor. Chicago Üniversitesi'nin 1998 tarihli haberine göre bu, akut miyeloblastik lösemide 8 ile 21. kromozomlar arasındaki yer değiştirmeydi ve haber bunu 1972'nin başına, Philadelphia kromozomu bulgusundan önceye yerleştiriyor. Nature'ın bir derlemesi 8;21'i "tanımlanan ilk translokasyon" olarak anıyor. Hangisinin önce olduğu, yayın sırasında değil gözlem sırasında aranmalı; bunu çözemedim ve "ilk" demeyi bu yüzden çekinceyle yapıyorum.
Neden mi, sonuç mu?
1973 bildirileri yinelenen ve hastalığa özgü bir değişikliği gösterdi; nedensellik ise ayrı bir iş. Nature derlemesine göre uzun süre baskın görüş, kromozom değişikliklerinin birincil olaylar değil ikincil rastlantılar olduğuydu. NLM biyografisi, Rowley'nin belirli translokasyonların belirli hastalıklara yol açtığını savunmasının bu görüşe meydan okuduğunu yazıyor. Nedensellik, sonraki halkalarla yerleşti; bunların künyelerini Nature derlemesinin kaynakçasından aktarıyorum:
De Klein ve arkadaşları 1982'de (Nature 300:765-767) ABL onkogeninin Philadelphia kromozomuna taşındığını gösterdi; Heisterkamp ve arkadaşları 1983'te (Nature 306:239-242) ABL'nin kırılma noktasının yanında durduğunu, Groffen ve arkadaşları 1984'te (Cell 36:93-99) BCR'nin kırılma bölgesini gösterdi; Shtivelman ve arkadaşları 1985'te (Nature 315:550-554) BCR-ABL füzyon transkriptini tanımladı. Daley, Van Etten ve Baltimore 1990'da (Science 247:824-830) p210 BCR-ABL geninin farede KML benzeri bir hastalığı başlattığını gösterdi (bu son künye bir kayıt sayfasından). Bu adımları Rowley'nin kendisi değil, başka laboratuvarlar attı; 1973 zincirin başındaki halkaydı.
Başka kanserlere uzanan iz
NLM biyografisine göre 1990'a gelindiğinde yetmişten fazla translokasyon, çeşitli kanserlerde tanımlanmıştı. Bunlardan ikisi önceki günlerden tanıdık. 136. günde Burkitt lenfomasının haritasına bakmıştık: Nature'ın derlemesine göre 8 ve 14. kromozomlardaki değişiklikleri 1976'da Zech ve arkadaşları bildirdi (Int J Cancer 17:47-56); c-MYC'nin işin içinde olduğu 1982'de gösterildi, ama derleme bu çalışmayı bir yerde Croce ve Gallo'ya, bir başka yerde Croce ve Leder'e atfediyor. 153. günde de t(14;18) karşımıza çıkmıştı: Vaux, Cory ve Adams 1988'de bu translokasyonun bcl-2'yi immünoglobulin ağır zincir lokusunun yanına getirdiğini yazdı.
Sınırlar ve bedel
İlk sınır, bulgunun ne olduğu: dokuz hastanın hepsinde aynı değişiklik, bir ilişkidir; neden olduğunu göstermez. Nedenselliğe giden yol Rowley'nin 1973'ünden sonra on yılı ve birçok laboratuvarı aldı. İkinci sınır kaynak: 8;21 bildirisinin özeti yok ve metnini okumadım; Nature bildirisini yalnızca özetten tanıyorum.
Üçüncü sınır ilaçla gelen bedel. Bu zincirin sonundaki BCR-ABL'i hedefleyen imatinib (137. gün) uzun süreli kullanılan bir ilaç; tedaviyi bırakmayı inceleyen bir Türkiye çalışmasında (aşağıda) 41 hastanın 27'si majör moleküler yanıtı yitirip ilacı yeniden başladı. Kromozom bulgusundan ilaca uzanan yolun hasta için sonucu, ilacın ne kadar süre kullanılacağı ve bırakılıp bırakılamayacağı sorusuyla sürüyor. İlaca ara vermek, ancak yakın moleküler izlemle yapılan bir araştırma konusudur; bu yazı tedavi önerisi değildir.
Kalan
- Bir kanserde yinelenen, hastalığa özgü bir kromozom değişikliğinin aranması
- Kromozom bulgusunun gen bulgusuna (BCR-ABL gibi) açılan bir kapı olması
- Translokasyonun tanıda ve izlemde kullanılması
Düşen ya da sınırlanan
- Philadelphia kromozomunun 22. kromozomdaki yalın bir parça kaybı olduğu yorumu
- Kromozom değişikliklerinin kanserde ikincil rastlantılar olduğu görüşü
- Tek kişinin ve tek bir yılın keşfi anlattığı sanısı
Philadelphia kromozomundan translokasyona ve bugüne: 1960-2023. Eksen 1945'ten 2030'a uzanıyor. Yeşil işaretler künyesi birden çok kaynakta ya da birincil kayıtta doğrulanan yayınlardır; mavi işaretler tek kaynağa dayanır. Kehribar çubuk, Rowley'nin 9;22 bulgusunun tarihi için kaynakların çatıştığı dönemdir: 1972 (Chicago Üniversitesi haberi) ile 1 Haziran 1973 (Nature yayını) arası. Yalnızca yılı bilinen tarihler yıl ortasına çizilmiştir.
Türkiye'de imatinib bırakma çalışması
Türkiye'de ilk karyotip analizinin ya da ilk Philadelphia kromozomu tanısının tarihini doğrulayamadım; Rowley'ye ya da Zech'e Türkiye bağı kurmuyorum. Aktardığım çalışma bu zincirin ucundan: Savaş EM, Yılmaz S, Başer Dikyar AA ve ark., "Long-term Results of Imatinib Discontinuation in Patients with Chronic-phase Chronic Myeloid Leukemia: A National Multicenter Prospective Study", Turkish Journal of Haematology 2023;40(4):236-241. Özete göre dört merkezden 41 erişkin kronik faz KML hastası, tek kollu, randomize olmayan bir çalışmada izlendi; imatinib bırakıldıktan sonra ortanca izlem 48 ay (6-81 ay).
Sonuçlar: 48. ayda moleküler nüksten arınmış sağkalım yüzde 33,2; 41 hastanın 27'si majör moleküler yanıtı yitirdi ve imatinibe yeniden başladı; hepsi yeniden derin moleküler yanıt elde etti. Benim hesabım: 27/41 yaklaşık yüzde 65,9; yani yaklaşık üçte iki nüks etti. Yazarlar, ilaca ara vermenin yakın moleküler izlemle güvenli ve ekonomik olduğunu, yaklaşık 4,39 milyon liralık (yaklaşık 245.150 dolar) tasarruf sağladığını yazıyor ve bunu Türkiye'den ilk tirozin kinaz inhibitörü bırakma çalışması olarak tanımlıyor. DOAJ kaydındaki özet kesik ve orada yazılı güven aralığı tahminle uyuşmuyor gibi göründü; bu yüzden aralığı yazmıyorum ve rakamların özgün makaleyle doğrulanması gerekiyor. Metnin tamamını okumadım.
1960'tan bugüne
Ne doğrulandı, ne belirsiz kaldı
- Tarih çatışması: Nature'ın sayfası 1 Haziran 1973 (cilt 243, sayı 5405), alınış 8 Ocak 1973 diyor. Chicago Üniversitesi'nin 1998 haberi 9;22 bulgusunu "1972'nin ilerleyen aylarına" yerleştiriyor; Nature derlemesi metinde "1972'de keşfetti" diyor ama kendi kaynakçası 1973 künyesi veriyor; NLM biyografisi 1972'yi bir yerde, 1973'ü başka bir yerde veriyor. Gözlem 1972'ye gidebilir, yayın 1973'tür; çözemedim.
- 8;21 ve 9;22 sırası: Chicago haberi 8;21'i "1972'nin başı" ve 9;22'den önce gösteriyor; Nature derlemesi 8;21'i "ilk" olarak adlandırıyor. İki yayın aynı ay (Haziran 1973); Ann Genet sayısının günü bilinmiyor. "İlk" iddiasını bu yüzden hedge'ledim.
- Karşılıklılık: Nature özeti 22'den 9'a giden bir parçayı anlatıyor; Radich (2022) bulguyu "karşılıklı translokasyon" diye özetliyor; ABL'nin 22'ye geçtiği sonraki çalışmalarla gösterildi. Chicago haberinin "9'dan 22'ye geçen kanser geni" ifadesi sonradan yapılmış bir okuma.
- Zech ve Rowley: Anma yazısı Rowley'nin bulguyu Zech'i ziyaretinden sonra yayımladığını söylüyor ve Zech'in 22. kromozom bağlantısını gördüğünü ama yayımlamadığını yazıyor; aynı yazı Caspersson, Gahrton, Lindsten ve Zech'in 1970 tarihli bir makalesini Philadelphia kromozomunun 22. kromozom olarak tanımlanması için anıyor. Bu ikisi birbiriyle çelişiyor; tek bir anma yazısı olduğu için ayrıntıyı iddia olarak yazmadım. Q-bantlama yılı ve Giemsa bantlama (Seabright 1971) doğrulanmadı, yazılmadı.
- Oxford yılı: NLM biyografisi 1962 diyor, bir video dökümü 1961; Chicago haberi 1962'de "sabbatical" diyor, NLM bu sözcüğü kullanmıyor. Metne yıl yazmadım.
- Lasker: Ödülün kategorisi ve ortak alıcılar (Nowell, Knudson) Chicago Üniversitesi haberinden; yıl 1998.
- Burkitt ve MYC: künyeler Nature derlemesinin kaynakçasından; 1982 çalışması derlemede Croce-Gallo ve Croce-Leder diye iki ayrı atıf alıyor, bu yüzden isim vermedim.
- Daley 1990: Radich'in kaynakçası sayfa aralığını "834-830" diye yazıyor (imkânsız); bir kayıt sayfası 824-830 veriyor, onu kullandım.
- Savaş 2023: özet ve künye iki kayıt sayfasından (DOAJ; bir üniversite kayıt sistemi); DOI (10.4274/tjh.galenos.2023.2023.0194) bir üniversite kaydından. Özetin güven aralığı tahminle bağdaşmıyor gibi göründü; yazılmadı. Metni okumadım.
- Nature derlemesinin künyesi: sayfadan yazar ve yılı doğrulanamadı; yalnızca DOI var.
- Dünkü kutu: makalenin tarihi (1 Haziran 1973; alınış 8 Ocak 1973) ve bantlamanın rolü (kinakrin floresansı ve Giemsa; Q-bantlama Stockholm'de) incelendi; 1972 iddiası çatışma olarak bırakıldı.
Karsinojenler Mutajendir mi? Bruce Ames ve Salmonella Testi, 1973
Bugün kromozomdaki bir kırığın kanserle ilişkisine baktık. Yarın daha küçük bir ölçeğe iniyoruz: bakteriyle bir maddenin kansere neden olup olamayacağını sınamak. Bruce Ames ve ekibinin testinin yayın tarihini, künyesini ve karaciğer özütünün rolünü doğrulayacağım.
Yazarın notu: Bu yazıda en çok dikkat ettiğim şey, "tarih bir tane" ve "keşfeden bir kişi" varsayımına karşı çıkmaktı: Rowley'nin gözlemi ile Nature yayını aynı yıl olmayabilir, tekniğin kökeni Stockholm'dedir ve nedensellik başka laboratuvarların on yıllık işiydi. İkinci dikkat noktam, yinelenen bir bulgu ile nedensel bir bulguyu ayrı tutmak oldu.
Kaynaklar ve İleri Okuma
- Rowley JD. A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukaemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining. Nature 1973;243(5405):290-293. doi:10.1038/243290a0 (özet düzeyinde okundu; sayfa özetleme aracıyla okundu).
- Rowley JD. Identification of a translocation with quinacrine fluorescence in a patient with acute leukemia. Ann Genet 1973;16(2):109-112 (yalnızca PubMed kaydı; özet yok, metin okunmadı).
- Radich JP. Another Philadelphia story. Haematologica 2022;107(3):566-567. doi:10.3324/haematol.2021.280581 (özetleme aracıyla okundu; ikincil kaynak).
- Ulusal Tıp Kütüphanesi (NLM). Biography: Dr. Janet Davison Rowley. Changing the Face of Medicine, nlm.nih.gov (özetleme aracıyla okundu; ikincil kaynak).
- Chicago Üniversitesi Tıp Merkezi. Janet Rowley, MD, wins 1998 Lasker Award. uchicagomedicine.org (özetleme aracıyla okundu; ikincil kaynak).
- Schlegelberger B. Lore Zech. Mol Cytogenet 2013;6:20. doi:10.1186/1755-8166-6-20 (özetleme aracıyla okundu; ikincil kaynak).
- Chromosome translocations: dangerous liaisons revisited. Nature Reviews Cancer, doi:10.1038/35106108 (Nature Education arşiv PDF'i; özetleme aracıyla okundu; yazar ve yıl sayfadan doğrulanamadı).
- Daley GQ, Van Etten RA, Baltimore D. Induction of chronic myelogenous leukemia in mice by the P210bcr/abl gene of the Philadelphia chromosome. Science 1990;247:824-830 (kayıt sayfası üzerinden; özetleme aracıyla okundu).
- Savaş EM, Yılmaz S, Başer Dikyar AA ve ark. Long-term results of imatinib discontinuation in patients with chronic-phase chronic myeloid leukemia: a national multicenter prospective study. Turk J Haematol 2023;40(4):236-241 (özet düzeyinde okundu; özetleme aracıyla okundu).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner; 2010 (genel bağlam; ilgili kısım bu yazı için yeniden okunmadı).
Bu yazı "365 Günde Kanser Tarihi" serisinin 155. günüdür ve translokasyonun keşfini tarihî bir okuma olarak sunar. Tarihî-popüler içeriktir; tanı ya da tedavi önerisi değildir. Tedavi kararları için hekiminize danışın. Kaynaklar doğrulanmıştır; yalnızca tek bir ikincil kaynağa, yalnızca bir özete ya da okunamayan bir metne dayanan ayrıntılar fact-check notlarında işaretlenmiştir.
Bu yazı size yardımcı oldu mu?
Geri bildiriminiz içeriklerimizi geliştirmemize yardımcı olur.
