Der Bruch im Chromosom: Janet Rowley und die Translokation, 1973
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Der Bruch im Chromosom: Janet Rowley und die Translokation, 1973
An Tag 154 haben wir Schicht für Schicht in den Körper geschaut; heute schauen wir in die Zelle, auf die Chromosomen. An Tag 137 haben wir beschrieben, wie das Philadelphia-Chromosom 1960 falsch gelesen wurde und wie jedes Glied der Kette in einem anderen Jahr hinzukam; Rowleys 1973 ist das meistzitierte Glied dieser Kette. Im „Morgen“-Kasten von Tag 154 hatte ich gesagt, ich würde das Datum der Arbeit und die Rolle der Bänderungsmethode prüfen: Die Arbeit in Nature trägt das Datum 1. Juni 1973, aber manche Quellen legen die Entdeckung in das Jahr 1972; diesen Widerspruch lasse ich unten offen.
Gleich groß, gleich aussehend
Chromosomen zu zählen war seit 1956 möglich; sie einzeln zu erkennen war etwas anderes. Nach einem Übersichtsartikel in Nature ermöglichte die Bänderung Anfang der 1970er Jahre, einzelne Chromosomen zu identifizieren. Der Kasten des Artikels beschreibt die Q-Bänderung, bei der die Färbung mit Quinacrin jedem Chromosom ein eigenes Streifenmuster gibt. Wie mühsam die Jahre davor waren, wissen wir aus Peter Nowells Worten: Nach Radichs Zusammenfassung von 2022 fand Nowell das Jahrzehnt nach 1960 frustrierend (Tag 137; sinngemäße Zusammenfassung).
Die Q-Bänderung hat ihre Wurzeln in Stockholm. Nach einem Nachruf auf Lore Zech, 2013 in Molecular Cytogenetics erschienen, entwickelte Zech die Q-Bänderungstechnik, als sie in der Gruppe von Torbjörn Caspersson am Karolinska-Institut arbeitete; der Text schreibt, dass ihr Abteilungsleiter die Idee eigener Banden auf menschlichen Chromosomen nicht unterstützte und dass sie ihre Befunde 1971 auf dem Vierten Internationalen Kongress für Humangenetik in Paris vorstellte. Die einzige Quelle dieser Zeilen ist dieser Nachruf; das Jahr der Technik nennt er nicht.
Janet Rowleys Weg
Nach der Biografie der National Library of Medicine (NLM) wurde Janet Davison Rowley (1925-2013) in New York geboren, erwarb 1948 ihr medizinisches Diplom an der University of Chicago, arbeitete in Kinderkliniken und an einer Stiftung für Entwicklungsstörungen, arbeitete etwa zwanzig Jahre in Teilzeit und zog dabei vier Söhne groß und kehrte 1962 als Forschungsassistentin für Hämatologie an die University of Chicago zurück; 1969 wurde sie Associate Professor, 1977 Professorin. Die Biografie schreibt auch, dass sie etwa ein Jahr in England (Oxford) verbrachte; das Jahr schwankt in den Quellen zwischen 1961 und 1962.
Neun Patienten, dasselbe Zeichen
Rowleys Arbeit in Nature erschien in Band 243, Seiten 290-293, in der Ausgabe vom 1. Juni 1973; nach der Seite von Nature ging sie am 8. Januar 1973 ein, eine überarbeitete Fassung ist für den 8. Februar 1973 verzeichnet. Ihr Titel nennt die beiden verwendeten Techniken: Quinacrin-Fluoreszenz und Giemsa-Färbung. Nach der Zusammenfassung wurden Zellen von neun aufeinanderfolgenden Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) untersucht. Alle neun hatten das Philadelphia-Chromosom, das damals als Deletion (Verlust eines Stücks) im langen Arm von Chromosom 22 verstanden wurde. Die neuen Techniken zeigten außerdem in jeder Zelle jedes Patienten etwas Unerwartetes: zusätzliches, matt fluoreszierendes Material am Ende des langen Arms eines der Chromosomen 9. Die Menge dieses zusätzlichen Materials entsprach grob dem, was am Philadelphia-Chromosom fehlte. Die Autorin schrieb, das deute auf eine bisher unerkannte Translokation zwischen 22 und 9 hin.
Ich habe dies auf der Ebene der Zusammenfassung gelesen; den Volltext der Arbeit konnte ich nicht erreichen.
Translokation
Ein Stück, das von einem Chromosom abbricht und sich an ein anderes anlagert. Die Schreibweise „9;22“ besagt, dass die Chromosomen 9 und 22 beteiligt sind. Rowleys Zusammenfassung von 1973 beschreibt ein Stück, das von 22 nach 9 wandert; spätere Genstudien zeigten, dass es ein wechselseitiger Austausch war und dass das ABL-Gen von 9 nach 22 verlagert wurde (unten). Eine auf Chromosomenebene gesehene Umlagerung kann auf Genebene zur Verbindung zweier Gene werden; bei der CML ist das Ergebnis das BCR-ABL-Fusionsgen.
Dies ist eine vereinfachte Definition.
Der zweite Bericht: 8;21
Im selben Monat erschien ein weiterer Bericht: In den Annales de génétique (Band 16, Heft 2, Seiten 109-112) berichtete Rowley über eine mit Quinacrin-Fluoreszenz gefundene Translokation bei einem Patienten mit akuter Leukämie. Der PubMed-Eintrag nennt Juni 1973 und enthält keine Zusammenfassung. Nach einer Meldung der University of Chicago von 1998 war dies der Austausch zwischen den Chromosomen 8 und 21 bei der akuten myeloblastischen Leukämie, und die Meldung legt ihn in den Anfang des Jahres 1972, vor den Befund am Philadelphia-Chromosom. Ein Nature-Übersichtsartikel nennt 8;21 „die erste identifizierte Translokation“. Welche zuerst kam, muss in der Reihenfolge der Beobachtung gesucht werden, nicht der Veröffentlichung; ich konnte es nicht klären und mache die Behauptung „erste“ deshalb mit Vorbehalt.
Ursache oder Folge?
Die Berichte von 1973 zeigten eine wiederkehrende, krankheitsspezifische Veränderung; die Kausalität ist eine eigene Sache. Nach dem Nature-Übersichtsartikel war lange die vorherrschende Ansicht, Chromosomenveränderungen seien sekundäre Zufälle und keine primären Ereignisse. Die NLM-Biografie schreibt, Rowleys Auffassung, dass bestimmte Translokationen bestimmte Krankheiten hervorrufen, habe diese Ansicht herausgefordert. Die Kausalität setzte sich durch spätere Glieder durch; ich gebe ihre Nachweise aus dem Literaturverzeichnis des Nature-Übersichtsartikels wieder:
De Klein und Kollegen zeigten 1982 (Nature 300:765-767), dass das ABL-Onkogen auf das Philadelphia-Chromosom verlagert war; Heisterkamp und Kollegen 1983 (Nature 306:239-242), dass ABL neben dem Bruchpunkt sitzt; Groffen und Kollegen 1984 (Cell 36:93-99) lokalisierten die Bruchpunktregion von BCR; Shtivelman und Kollegen beschrieben 1985 (Nature 315:550-554) das BCR-ABL-Fusionstranskript. Daley, Van Etten und Baltimore zeigten 1990 (Science 247:824-830), dass das p210-BCR-ABL-Gen bei Mäusen eine CML-ähnliche Erkrankung auslöst (diese letzte Angabe von einer Eintragsseite). Diese Schritte tat nicht Rowley selbst, sondern taten andere Labore; 1973 war das erste Glied der Kette.
Eine Spur zu anderen Krebsarten
Nach der NLM-Biografie waren bis 1990 mehr als siebzig Translokationen bei verschiedenen Krebsarten beschrieben. Zwei davon kennen wir aus früheren Tagen. An Tag 136 sahen wir die Landkarte des Burkitt-Lymphoms: Nach dem Nature-Übersichtsartikel berichteten Zech und Kollegen 1976 die Veränderungen an den Chromosomen 8 und 14 (Int J Cancer 17:47-56); die Beteiligung von c-MYC wurde 1982 gezeigt, doch der Artikel schreibt diese Arbeit an einer Stelle Croce und Gallo und an anderer Croce und Leder zu. An Tag 153 trat auch t(14;18) auf: Vaux, Cory und Adams schrieben 1988, diese Translokation bringe bcl-2 neben den Locus der schweren Immunglobulinkette.
Grenzen und Preis
Die erste Grenze ist, was der Befund ist: Dieselbe Veränderung bei allen neun Patienten ist eine Assoziation; sie zeigt keine Ursache. Der Weg zur Kausalität dauerte nach Rowleys 1973 ein Jahrzehnt und viele Labore. Die zweite Grenze ist die Quelle: Der 8;21-Bericht hat keine Zusammenfassung, und seinen Text habe ich nicht gelesen; die Nature-Arbeit kenne ich nur aus ihrer Zusammenfassung.
Die dritte Grenze ist der Preis, der mit dem Medikament kam. Imatinib (Tag 137), das am Ende dieser Kette auf BCR-ABL zielt, ist ein lange eingenommenes Medikament; in einer türkischen Studie zum Absetzen der Behandlung (unten) verloren 27 von 41 Patienten das große molekulare Ansprechen und begannen das Medikament erneut. Der Weg vom Chromosomenbefund zum Medikament setzt sich für die Patientin und den Patienten mit der Frage fort, wie lange das Medikament genommen wird und ob es abgesetzt werden kann. Das Aussetzen des Medikaments ist ein Forschungsthema unter engmaschiger molekularer Kontrolle; dieser Text ist keine Behandlungsempfehlung.
Was bleibt
- Die Suche nach einer wiederkehrenden, krankheitsspezifischen Chromosomenveränderung bei einem Krebs
- Ein Chromosomenbefund als Tür zu einem Genbefund (wie BCR-ABL)
- Der Einsatz der Translokation in Diagnose und Verlauf
Was fiel oder eingeschränkt wurde
- Die Lesart des Philadelphia-Chromosoms als schlichter Verlust eines Stücks von Chromosom 22
- Die Ansicht, Chromosomenveränderungen bei Krebs seien sekundäre Zufälle
- Der Glaube, eine Person und ein Jahr erzählten die Entdeckung
Vom Philadelphia-Chromosom zur Translokation und bis heute: 1960-2023. Die Achse reicht von 1945 bis 2030. Grüne Marken sind Veröffentlichungen, deren Nachweis in mehreren Quellen oder in einem Primäreintrag bestätigt ist; blaue Marken beruhen auf einer einzigen Quelle. Der bernsteinfarbene Balken ist der Zeitraum, in dem die Quellen zum Datum von Rowleys 9;22-Befund widersprüchlich sind: 1972 (Meldung der University of Chicago) bis 1. Juni 1973 (Nature-Veröffentlichung). Nur jahresweise bekannte Daten stehen in der Jahresmitte.
Eine Studie zum Absetzen von Imatinib in der Türkei
Das Datum der ersten Karyotypanalyse oder der ersten Diagnose eines Philadelphia-Chromosoms in der Türkei konnte ich nicht prüfen; ich stelle keinen Türkei-Bezug zu Rowley oder Zech her. Die Studie, die ich wiedergebe, stammt vom Ende dieser Kette: Savaş EM, Yılmaz S, Başer Dikyar AA et al., „Long-term Results of Imatinib Discontinuation in Patients with Chronic-phase Chronic Myeloid Leukemia: A National Multicenter Prospective Study“, Turkish Journal of Haematology 2023;40(4):236-241. Nach der Zusammenfassung wurden 41 erwachsene Patienten mit CML in chronischer Phase aus vier Zentren in einer einarmigen, nicht randomisierten Studie verfolgt; die mediane Nachbeobachtung nach dem Absetzen von Imatinib betrug 48 Monate (6-81 Monate).
Ergebnisse: Das molekulare rezidivfreie Überleben im Monat 48 betrug 33,2 Prozent; 27 der 41 Patienten verloren das große molekulare Ansprechen und begannen Imatinib erneut; alle erreichten wieder ein tiefes molekulares Ansprechen. Meine Rechnung: 27/41 sind etwa 65,9 Prozent, also erlitt etwa zwei Drittel ein Rezidiv. Die Autoren schreiben, das Aussetzen des Medikaments sei unter engmaschiger molekularer Kontrolle sicher und wirtschaftlich, mit Einsparungen von etwa 4,39 Millionen Lira (etwa 245.150 Dollar), und bezeichnen es als erste Studie zum Absetzen eines Tyrosinkinase-Inhibitors aus der Türkei. Die Zusammenfassung im DOAJ-Eintrag ist abgeschnitten, und das dort gedruckte Konfidenzintervall schien nicht zur Schätzung zu passen; ich nenne das Intervall deshalb nicht, und die Zahlen müssen an der Originalarbeit geprüft werden. Den Volltext habe ich nicht gelesen.
Von 1960 bis heute
Was bestätigt wurde, was unsicher blieb
- Datumswiderspruch: Die Seite von Nature nennt den 1. Juni 1973 (Band 243, Heft 5405), Eingang 8. Januar 1973. Die Meldung der University of Chicago von 1998 legt den 9;22-Befund „später im Jahr 1972“; der Nature-Übersichtsartikel sagt „1972 entdeckte sie“, gibt aber in seinem eigenen Literaturverzeichnis den Nachweis von 1973 an; die NLM-Biografie nennt 1972 an einer Stelle und 1973 an einer anderen. Die Beobachtung kann bis 1972 zurückgehen, die Veröffentlichung ist 1973; ich konnte es nicht klären.
- Reihenfolge von 8;21 und 9;22: Die Meldung aus Chicago legt 8;21 in den „Anfang 1972“ und vor 9;22; der Nature-Übersichtsartikel nennt 8;21 die „erste“. Die beiden Veröffentlichungen liegen im selben Monat (Juni 1973); der Tag der Ann-Genet-Ausgabe ist unbekannt. Die Behauptung „erste“ machte ich deshalb mit Vorbehalt.
- Wechselseitigkeit: Die Nature-Zusammenfassung beschreibt ein Stück von 22 nach 9; Radich (2022) fasst den Befund als „reziproke Translokation“ zusammen; die Verlagerung von ABL nach 22 wurde durch spätere Studien gezeigt. Die Formulierung der Meldung aus Chicago, „ein Krebsgen wanderte von 9 nach 22“, ist eine spätere Lesart.
- Zech und Rowley: Der Nachruf sagt, Rowley habe den Befund nach einem Besuch bei Zech veröffentlicht und Zech habe die Verbindung zu Chromosom 22 gesehen, aber nicht veröffentlicht; derselbe Text nennt eine Arbeit von Caspersson, Gahrton, Lindsten und Zech von 1970 für die Identifizierung des Philadelphia-Chromosoms als Chromosom 22. Beides widerspricht sich; da es ein einziger Nachruf ist, habe ich das Detail nicht als Behauptung geschrieben. Das Jahr der Q-Bänderung und die Giemsa-Bänderung (Seabright 1971) wurden nicht geprüft und nicht geschrieben.
- Oxford-Jahr: Die NLM-Biografie nennt 1962, eine Videotranskription 1961; die Meldung aus Chicago sagt „Sabbatical“ 1962, die NLM verwendet dieses Wort nicht. Ich habe im Text kein Jahr geschrieben.
- Lasker: Die Kategorie des Preises und die Mitpreisträger (Nowell, Knudson) stammen aus der Meldung aus Chicago; das Jahr ist 1998.
- Burkitt und MYC: Die Nachweise stammen aus dem Literaturverzeichnis des Nature-Übersichtsartikels; die Arbeit von 1982 erhält dort zwei verschiedene Zuschreibungen, Croce-Gallo und Croce-Leder, daher nannte ich keine Namen.
- Daley 1990: Radichs Literaturverzeichnis schreibt den Seitenbereich „834-830“ (unmöglich); eine Eintragsseite nennt 824-830, was ich verwendet habe.
- Savaş 2023: Zusammenfassung und Nachweis von zwei Eintragsseiten (DOAJ; ein Universitäts-Repositorium); der DOI (10.4274/tjh.galenos.2023.2023.0194) aus einem Universitätseintrag. Das Konfidenzintervall der Zusammenfassung schien nicht zur Schätzung zu passen; nicht geschrieben. Den Text habe ich nicht gelesen.
- Nachweis des Nature-Übersichtsartikels: Autor und Jahr konnten von der Seite nicht geprüft werden; nur der DOI.
- Gestriger Kasten: Das Datum der Arbeit (1. Juni 1973; Eingang 8. Januar 1973) und die Rolle der Bänderung (Quinacrin-Fluoreszenz und Giemsa; Q-Bänderung in Stockholm) wurden geprüft; die Behauptung 1972 wurde als Widerspruch stehen gelassen.
Sind Karzinogene Mutagene? Bruce Ames und der Salmonellen-Test, 1973
Heute haben wir betrachtet, wie ein Bruch in einem Chromosom mit Krebs zusammenhängt. Morgen gehen wir auf einen kleineren Maßstab hinunter: mit Bakterien zu testen, ob ein Stoff Krebs verursachen kann. Ich werde das Veröffentlichungsdatum und den Nachweis des Tests von Bruce Ames und seinem Team sowie die Rolle des Leberextrakts prüfen.
Anmerkung des Autors: Worauf ich in diesem Text am meisten achtete, war, der Annahme „ein Datum“ und „eine Person, die entdeckte“ zu widerstehen: Rowleys Beobachtung und die Nature-Veröffentlichung liegen womöglich nicht im selben Jahr, die Technik hat ihre Wurzeln in Stockholm, und die Kausalität war die zehnjährige Arbeit anderer Labore. Mein zweiter Aufmerksamkeitspunkt war, einen wiederkehrenden Befund von einem kausalen zu trennen.
Quellen und weiterführende Literatur
- Rowley JD. A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukaemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining. Nature 1973;243(5405):290-293. doi:10.1038/243290a0 (auf Ebene der Zusammenfassung gelesen; Seite mit Zusammenfassungswerkzeug gelesen).
- Rowley JD. Identification of a translocation with quinacrine fluorescence in a patient with acute leukemia. Ann Genet 1973;16(2):109-112 (nur PubMed-Eintrag; keine Zusammenfassung, Text nicht gelesen).
- Radich JP. Another Philadelphia story. Haematologica 2022;107(3):566-567. doi:10.3324/haematol.2021.280581 (mit Zusammenfassungswerkzeug gelesen; Sekundärquelle).
- National Library of Medicine (NLM). Biography: Dr. Janet Davison Rowley. Changing the Face of Medicine, nlm.nih.gov (mit Zusammenfassungswerkzeug gelesen; Sekundärquelle).
- University of Chicago Medicine. Janet Rowley, MD, wins 1998 Lasker Award. uchicagomedicine.org (mit Zusammenfassungswerkzeug gelesen; Sekundärquelle).
- Schlegelberger B. Lore Zech. Mol Cytogenet 2013;6:20. doi:10.1186/1755-8166-6-20 (mit Zusammenfassungswerkzeug gelesen; Sekundärquelle).
- Chromosome translocations: dangerous liaisons revisited. Nature Reviews Cancer, doi:10.1038/35106108 (Nature-Education-Archiv-PDF; mit Zusammenfassungswerkzeug gelesen; Autor und Jahr konnten von der Seite nicht geprüft werden).
- Daley GQ, Van Etten RA, Baltimore D. Induction of chronic myelogenous leukemia in mice by the P210bcr/abl gene of the Philadelphia chromosome. Science 1990;247:824-830 (über eine Eintragsseite; mit Zusammenfassungswerkzeug gelesen).
- Savaş EM, Yılmaz S, Başer Dikyar AA et al. Long-term results of imatinib discontinuation in patients with chronic-phase chronic myeloid leukemia: a national multicenter prospective study. Turk J Haematol 2023;40(4):236-241 (auf Ebene der Zusammenfassung gelesen; mit Zusammenfassungswerkzeug gelesen).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner; 2010 (allgemeiner Kontext; der betreffende Teil wurde für diesen Text nicht erneut gelesen).
Dieser Text ist Tag 155 der Serie „365 Tage Krebsgeschichte“ und stellt die Entdeckung der Translokation als historische Lesart dar. Es ist historisch-populärer Inhalt; keine Diagnose- oder Behandlungsempfehlung. Für Behandlungsentscheidungen wenden Sie sich an Ihre Ärztin oder Ihren Arzt. Die Quellen wurden geprüft; Einzelheiten, die auf nur einer Sekundärquelle, nur auf einer Zusammenfassung oder auf einem nicht lesbaren Text beruhen, sind in den Fact-Check-Notizen gekennzeichnet.
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