شکستی در کروموزوم: جنت رولی و جابه‌جایی، ۱۹۷۳
در این مقاله
شکستی در کروموزوم: جنت رولی و جابه‌جایی، ۱۹۷۳
در روز ۱۵۴ برش به برش به درون بدن نگاه کردیم؛ امروز به درون یاخته، به کروموزوم‌ها نگاه می‌کنیم. در روز ۱۳۷ گفتیم کروموزوم فیلادلفیا در ۱۹۶۰ چگونه نادرست خوانده شد و هر حلقهٔ زنجیر در سالی جدا افزوده شد؛ سال ۱۹۷۳ رولی پرنقل‌ترین حلقهٔ آن زنجیر است. در بخش «فردا»ی روز ۱۵۴ گفته بودم تاریخ مقاله و نقش روش نوارگذاری را راستی‌آزمایی می‌کنم: مقالهٔ Nature به تاریخ ۱ ژوئن ۱۹۷۳ است، اما برخی منابع کشف را به ۱۹۷۲ می‌برند؛ این ناسازگاری را در زیر باز می‌گذارم.
هم‌اندازه، هم‌ظاهر
شمردن کروموزوم‌ها از ۱۹۵۶ ممکن بود؛ شناختن یک‌یک آن‌ها کاری دیگر بود. بر پایهٔ یک مرور در Nature، نوارگذاری در آغاز دههٔ ۱۹۷۰ شناسایی کروموزوم‌های تک‌تک را ممکن کرد. کادر آن مرور نوارگذاری Q را شرح می‌دهد که در آن رنگ‌آمیزی با کیناکرین به هر کروموزوم الگوی نواری ویژهٔ خودش را می‌دهد. اینکه سال‌های پیشین چقدر فرساینده بود، از سخن پیتر نوول می‌دانیم: بر پایهٔ چکیدهٔ رادیچ در ۲۰۲۲، نوول دههٔ پس از ۱۹۶۰ را سرشار از ناامیدی می‌یافت (روز ۱۳۷؛ خلاصهٔ مفهومی).
ریشهٔ نوارگذاری Q در استکهلم است. بر پایهٔ یادنامه‌ای دربارهٔ لوره تسخ که در ۲۰۱۳ در Molecular Cytogenetics منتشر شد، تسخ هنگام کار در گروه تورب‌یورن کاسپرسون در مؤسسهٔ کارولینسکا فن نوارگذاری Q را ساخت؛ متن می‌نویسد رئیس بخش از این ایده که کروموزوم‌های انسان نوارهای جدا دارند حمایت نکرد و او یافته‌هایش را در ۱۹۷۱ در چهارمین کنگرهٔ بین‌المللی ژنتیک انسانی در پاریس ارائه کرد. تنها منبع این سطرها همان یادنامه است؛ سال فن را نمی‌دهد.
راه جنت رولی
بر پایهٔ زندگی‌نامهٔ کتابخانهٔ ملی پزشکی (NLM)، جنت دیویسن رولی (۱۹۲۵-۲۰۱۳) در نیویورک زاده شد، در ۱۹۴۸ مدرک پزشکی را از دانشگاه شیکاگو گرفت، در درمانگاه‌های کودکان و در بنیادی برای اختلال‌های رشدی کار کرد، حدود بیست سال نیمه‌وقت کار کرد و چهار پسر را بزرگ کرد و در ۱۹۶۲ به‌عنوان پژوهشگر خون‌شناسی به دانشگاه شیکاگو بازگشت؛ در ۱۹۶۹ دانشیار و در ۱۹۷۷ استاد شد. زندگی‌نامه می‌نویسد او حدود یک سال را در انگلستان (آکسفورد) گذراند؛ سال در منابع میان ۱۹۶۱ و ۱۹۶۲ در نوسان است.
نه بیمار، یک نشانه
مقالهٔ رولی در Nature در جلد ۲۴۳، صفحه‌های ۲۹۰-۲۹۳، در شمارهٔ ۱ ژوئن ۱۹۷۳ چاپ شد؛ بر پایهٔ صفحهٔ Nature در ۸ ژانویهٔ ۱۹۷۳ دریافت شد و نسخهٔ بازنگری‌شده برای ۸ فوریهٔ ۱۹۷۳ ثبت است. عنوان آن دو فنی را که به کار برده می‌گوید: فلورسانس کیناکرین و رنگ‌آمیزی گیمسا. بر پایهٔ چکیده، یاخته‌های نه بیمار پیاپی مبتلا به لوسمی میلوئید مزمن (CML) بررسی شد. هر نه نفر کروموزوم فیلادلفیا داشتند که در آن زمان حذف (از دست رفتن پاره‌ای) در بازوی بلند کروموزوم ۲۲ دانسته می‌شد. فن‌های تازه در هر یاختهٔ هر بیمار چیزی غیرمنتظره هم نشان داد: ماده‌ای اضافه و کم‌فروغ در فلورسانس در انتهای بازوی بلند یکی از کروموزوم‌های ۹. اندازهٔ این ماده تقریباً با آنچه از کروموزوم فیلادلفیا کم بود برابر بود. نویسنده نوشت این به جابه‌جایی‌ای میان ۲۲ و ۹ اشاره می‌کند که پیش‌تر دیده نشده بود.
این را در سطح چکیده خواندم؛ به متن کامل مقاله دست نیافتم.
جابه‌جایی (ترانسلوکاسیون)
پاره‌ای که از یک کروموزوم جدا می‌شود و به کروموزومی دیگر می‌چسبد. نمادگذاری «9;22» می‌گوید کروموزوم‌های ۹ و ۲۲ درگیرند. چکیدهٔ رولی در ۱۹۷۳ پاره‌ای را از ۲۲ به ۹ توصیف می‌کند؛ پژوهش‌های ژنی بعدی نشان داد این مبادله‌ای دوسویه بود و ژن ABL از ۹ به ۲۲ رفته بود (در زیر). جابه‌جایی‌ای که در سطح کروموزوم دیده می‌شود می‌تواند در سطح ژن به پیوستن دو ژن بدل شود؛ در CML نتیجه ژن ادغامی BCR-ABL است.
این تعریفی ساده‌شده است.
گزارش دوم: 8;21
در همان ماه گزارشی دیگر هم آمد: رولی در Annales de génétique (جلد ۱۶، شماره ۲، صفحه‌های ۱۰۹-۱۱۲) جابه‌جایی‌ای را گزارش کرد که با فلورسانس کیناکرین در یک بیمار مبتلا به لوسمی حاد یافته بود. رکورد PubMed ژوئن ۱۹۷۳ را می‌دهد و چکیده ندارد. بر پایهٔ خبر دانشگاه شیکاگو در ۱۹۹۸، این مبادله میان کروموزوم‌های ۸ و ۲۱ در لوسمی میلوبلاستی حاد بود و خبر آن را در آغاز ۱۹۷۲، پیش از یافتهٔ کروموزوم فیلادلفیا می‌گذارد. یک مرور در Nature 8;21 را «نخستین جابه‌جایی شناسایی‌شده» می‌نامد. اینکه کدام زودتر بود باید در ترتیب مشاهده جست، نه ترتیب انتشار؛ نتوانستم حل کنم و به همین دلیل ادعای «نخستین» را با احتیاط می‌گویم.
علت یا پیامد؟
گزارش‌های ۱۹۷۳ تغییری تکرارشونده و ویژهٔ بیماری را نشان دادند؛ علیت مسئله‌ای جداست. بر پایهٔ مرور Nature، مدتی طولانی دیدگاه غالب این بود که تغییرهای کروموزومی رویدادهای نخستین نیستند، بلکه اتفاق‌های ثانویه‌اند. زندگی‌نامهٔ NLM می‌نویسد استدلال رولی که جابه‌جایی‌های معین به بیماری‌های معین می‌انجامد، این دیدگاه را به چالش کشید. علیت با حلقه‌های بعدی جا افتاد؛ ارجاع‌های آن‌ها را از فهرست منابع مرور Nature نقل می‌کنم:
دو کلاین و همکاران در ۱۹۸۲ (Nature ۳۰۰:۷۶۵-۷۶۷) نشان دادند انکوژن ABL به کروموزوم فیلادلفیا منتقل شده بود؛ هایستر‌کمپ و همکاران در ۱۹۸۳ (Nature ۳۰۶:۲۳۹-۲۴۲) که ABL کنار نقطهٔ شکست است؛ گروفن و همکاران در ۱۹۸۴ (Cell ۳۶:۹۳-۹۹) ناحیهٔ نقطهٔ شکست BCR را مشخص کردند؛ شتیولمن و همکاران در ۱۹۸۵ (Nature ۳۱۵:۵۵۰-۵۵۴) رونوشت ادغامی BCR-ABL را شرح دادند. دیلی، ون اتن و بالتیمور در ۱۹۹۰ (Science ۲۴۷:۸۲۴-۸۳۰) نشان دادند ژن p210 BCR-ABL در موش بیماری شبهCML را آغاز می‌کند (این ارجاع آخر از صفحهٔ یک رکورد). این گام‌ها را خود رولی برنداشت، آزمایشگاه‌های دیگر برداشتند؛ ۱۹۷۳ نخستین حلقهٔ زنجیر بود.
ردی که به سرطان‌های دیگر می‌رسد
بر پایهٔ زندگی‌نامهٔ NLM، تا ۱۹۹۰ بیش از هفتاد جابه‌جایی در سرطان‌های گوناگون شرح شده بود. دو تای آن‌ها از روزهای پیشین آشناست. در روز ۱۳۶ نقشهٔ لنفوم برکیت را دیدیم: بر پایهٔ مرور Nature، تغییرهای کروموزوم‌های ۸ و ۱۴ را تسخ و همکاران در ۱۹۷۶ گزارش کردند (Int J Cancer ۱۷:۴۷-۵۶)؛ درگیری c-MYC در ۱۹۸۲ نشان داده شد، اما مرور آن کار را در یک جا به کروچه و گالو و در جایی دیگر به کروچه و لدر نسبت می‌دهد. در روز ۱۵۳ هم t(14;18) پیش آمد: وو، کوری و آدامز در ۱۹۸۸ نوشتند این جابه‌جایی bcl-2 را کنار جایگاه زنجیرهٔ سنگین ایمونوگلوبولین می‌آورد.
محدودیت‌ها و بها
نخستین محدودیت این است که یافته چیست: همان تغییر در هر نه بیمار یک هم‌بستگی است؛ علت را نشان نمی‌دهد. راه رسیدن به علیت پس از ۱۹۷۳ رولی یک دهه و آزمایشگاه‌های بسیار طول کشید. محدودیت دوم منبع است: گزارش 8;21 چکیده ندارد و متنش را نخواندم؛ گزارش Nature را تنها از چکیده می‌شناسم.
محدودیت سوم بهایی است که با دارو آمد. ایماتینیب (روز ۱۳۷) که در پایان این زنجیر BCR-ABL را هدف می‌گیرد، داروی مصرف درازمدت است؛ در پژوهشی از ترکیه دربارهٔ قطع درمان (در زیر) ۲۷ نفر از ۴۱ بیمار پاسخ مولکولی عمده را از دست دادند و دارو را دوباره آغاز کردند. راه یافتهٔ کروموزومی تا دارو برای بیمار با این پرسش ادامه می‌یابد که دارو تا چه مدت مصرف می‌شود و آیا می‌توان آن را قطع کرد. وقفه در دارو موضوعی پژوهشی زیر پایش مولکولی نزدیک است؛ این نوشته توصیهٔ درمانی نیست.
آنچه ماند
- جست‌وجوی تغییر کروموزومی تکرارشونده و ویژهٔ بیماری در یک سرطان
- یافتهٔ کروموزومی به‌عنوان دری به یافتهٔ ژنی (مانند BCR-ABL)
- به کار رفتن جابه‌جایی در تشخیص و پیگیری
آنچه افتاد یا سست شد
- خوانش کروموزوم فیلادلفیا به‌عنوان از دست رفتن سادهٔ پاره‌ای از کروموزوم ۲۲
- دیدگاه اینکه تغییرهای کروموزومی در سرطان اتفاق‌های ثانویه‌اند
- باور اینکه یک نفر و یک سال کشف را روایت می‌کنند
از کروموزوم فیلادلفیا تا جابه‌جایی و تا امروز: ۱۹۶۰-۲۰۲۳. محور از ۱۹۴۵ تا ۲۰۳۰ می‌رود. نشانه‌های سبز انتشاراتی‌اند که ارجاعشان در چند منبع یا در یک رکورد نخستین تأیید شده؛ نشانه‌های آبی بر یک منبع تکیه دارند. میلهٔ کهربایی بازه‌ای است که منابع دربارهٔ تاریخ یافتهٔ 9;22 رولی ناسازگارند: ۱۹۷۲ (خبر دانشگاه شیکاگو) تا ۱ ژوئن ۱۹۷۳ (انتشار در Nature). تاریخ‌هایی که فقط سالشان معلوم است در میانهٔ سال کشیده شده‌اند.
پژوهش قطع ایماتینیب در ترکیه
تاریخ نخستین تحلیل کاریوتایپ یا نخستین تشخیص کروموزوم فیلادلفیا در ترکیه را نتوانستم راستی‌آزمایی کنم؛ میان رولی یا تسخ و ترکیه پیوندی نمی‌سازم. پژوهشی که نقل می‌کنم از آن سوی این زنجیر است: Savaş EM، Yılmaz S، Başer Dikyar AA و همکاران، «Long-term Results of Imatinib Discontinuation in Patients with Chronic-phase Chronic Myeloid Leukemia: A National Multicenter Prospective Study»، Turkish Journal of Haematology 2023;40(4):236-241. بر پایهٔ چکیده، ۴۱ بزرگسال مبتلا به CML در فاز مزمن از چهار مرکز در یک مطالعهٔ تک‌بازو و غیرتصادفی پیگیری شدند؛ میانهٔ پیگیری پس از قطع ایماتینیب ۴۸ ماه بود (۶ تا ۸۱ ماه).
نتایج: بقای بدون عود مولکولی در ماه ۴۸ برابر ۳۳٫۲ درصد بود؛ ۲۷ نفر از ۴۱ بیمار پاسخ مولکولی عمده را از دست دادند و ایماتینیب را دوباره آغاز کردند؛ همه دوباره به پاسخ مولکولی ژرف رسیدند. محاسبهٔ من: ۲۷/۴۱ حدود ۶۵٫۹ درصد است، یعنی حدود دو سوم عود کردند. نویسندگان می‌نویسند وقفه در دارو با پایش مولکولی نزدیک ایمن و اقتصادی است، با صرفه‌جویی حدود ۴٫۳۹ میلیون لیر (حدود ۲۴۵٫۱۵۰ دلار)، و آن را نخستین مطالعهٔ قطع مهارکنندهٔ تیروزین کیناز از ترکیه توصیف می‌کنند. چکیده در رکورد DOAJ بریده است و فاصلهٔ اطمینانِ چاپ‌شده در آنجا با برآورد جور نمی‌آمد؛ از این رو فاصله را نمی‌نویسم و عددها باید با مقالهٔ اصلی سنجیده شوند. متن کامل را نخواندم.
از ۱۹۶۰ تا امروز
چه بررسی شد و چه نامطمئن ماند
- ناسازگاری تاریخ: صفحهٔ Nature ۱ ژوئن ۱۹۷۳ (جلد ۲۴۳، شمارهٔ ۵۴۰۵) و دریافت ۸ ژانویهٔ ۱۹۷۳ را می‌دهد. خبر دانشگاه شیکاگو در ۱۹۹۸ یافتهٔ 9;22 را «در ماه‌های بعدی ۱۹۷۲» می‌گذارد؛ مرور Nature در متن می‌گوید «در ۱۹۷۲ کشف کرد» اما فهرست منابع خودش ارجاع ۱۹۷۳ را می‌دهد؛ زندگی‌نامهٔ NLM در یک جا ۱۹۷۲ و در جای دیگر ۱۹۷۳ را می‌دهد. مشاهده ممکن است به ۱۹۷۲ برسد، انتشار ۱۹۷۳ است؛ نتوانستم حل کنم.
- ترتیب 8;21 و 9;22: خبر شیکاگو 8;21 را «آغاز ۱۹۷۲» و پیش از 9;22 می‌گذارد؛ مرور Nature 8;21 را «نخستین» می‌نامد. دو انتشار در یک ماه‌اند (ژوئن ۱۹۷۳)؛ روز شمارهٔ Ann Genet معلوم نیست. ادعای «نخستین» را از این رو با احتیاط گفتم.
- دوسویگی: چکیدهٔ Nature پاره‌ای را از ۲۲ به ۹ توصیف می‌کند؛ رادیچ (۲۰۲۲) یافته را «جابه‌جایی دوسویه» خلاصه می‌کند؛ رفتن ABL به ۲۲ را پژوهش‌های بعدی نشان دادند. عبارت خبر شیکاگو، «ژن سرطانی از ۹ به ۲۲ رفت»، خوانشی متأخر است.
- تسخ و رولی: یادنامه می‌گوید رولی یافته را پس از دیدار با تسخ منتشر کرد و تسخ پیوند با کروموزوم ۲۲ را دید اما منتشر نکرد؛ همان متن مقاله‌ای از کاسپرسون، گارتون، لیندستن و تسخ در ۱۹۷۰ را برای شناسایی کروموزوم فیلادلفیا به‌عنوان کروموزوم ۲۲ یاد می‌کند. این دو با هم نمی‌خوانند؛ چون یادنامه یکی است، جزئیات را به‌صورت ادعا ننوشتم. سال نوارگذاری Q و نوارگذاری گیمسا (Seabright ۱۹۷۱) راستی‌آزمایی نشد و نوشته نشد.
- سال آکسفورد: زندگی‌نامهٔ NLM ۱۹۶۲ می‌گوید، یک متن ویدیو ۱۹۶۱؛ خبر شیکاگو در ۱۹۶۲ «مرخصی پژوهشی» می‌گوید، NLM این واژه را به کار نمی‌برد. در متن سال ننوشتم.
- لسکر: دستهٔ جایزه و همبرندگان (نوول، ناتسن) از خبر شیکاگو است؛ سال ۱۹۹۸.
- برکیت و MYC: ارجاع‌ها از فهرست منابع مرور Nature؛ کار ۱۹۸۲ در آن دو نسبت‌دهی متفاوت دارد، کروچه-گالو و کروچه-لدر، پس نام ندادم.
- دیلی ۱۹۹۰: فهرست منابع رادیچ دامنهٔ صفحه را «۸۳۴-۸۳۰» می‌نویسد (ناممکن)؛ یک صفحهٔ رکورد ۸۲۴-۸۳۰ می‌دهد و آن را به کار بردم.
- ساواش ۲۰۲۳: چکیده و ارجاع از دو صفحهٔ رکورد (DOAJ؛ یک مخزن دانشگاهی)؛ DOI (10.4274/tjh.galenos.2023.2023.0194) از یک رکورد دانشگاهی. فاصلهٔ اطمینان چکیده با برآورد جور نمی‌آمد؛ نوشته نشد. متن را نخواندم.
- ارجاع مرور Nature: نویسنده و سال از روی صفحه راستی‌آزمایی نشد؛ فقط DOI.
- بخش دیروز: تاریخ مقاله (۱ ژوئن ۱۹۷۳؛ دریافت ۸ ژانویهٔ ۱۹۷۳) و نقش نوارگذاری (فلورسانس کیناکرین و گیمسا؛ نوارگذاری Q در استکهلم) بررسی شد؛ ادعای ۱۹۷۲ به‌صورت ناسازگاری ماند.
آیا سرطان‌زاها جهش‌زا هستند؟ بروس ایمز و آزمون سالمونلا، ۱۹۷۳
امروز دیدیم شکستی در کروموزوم چگونه به سرطان می‌پیوندد. فردا به مقیاسی کوچک‌تر پایین می‌رویم: آزمودن با باکتری که آیا مادّه‌ای می‌تواند سرطان بیاورد. تاریخ انتشار و ارجاع آزمون بروس ایمز و گروهش و نقش عصارهٔ کبد را راستی‌آزمایی می‌کنم.
یادداشت نویسنده: در این نوشته بیش از همه کوشیدم در برابر فرض «یک تاریخ» و «یک نفر که کشف کرد» بایستم: مشاهدهٔ رولی و انتشار Nature ممکن است در یک سال نباشند، فن ریشه در استکهلم دارد و علیت کار ده‌سالهٔ آزمایشگاه‌های دیگر بود. نکتهٔ دوم این بود که یافتهٔ تکرارشونده را از یافتهٔ علّی جدا نگه دارم.
منابع و مطالعهٔ بیشتر
- Rowley JD. A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukaemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining. Nature 1973;243(5405):290-293. doi:10.1038/243290a0 (در سطح چکیده خوانده شد؛ صفحه با ابزار خلاصه‌ساز خوانده شد).
- Rowley JD. Identification of a translocation with quinacrine fluorescence in a patient with acute leukemia. Ann Genet 1973;16(2):109-112 (فقط رکورد PubMed؛ چکیده ندارد، متن خوانده نشد).
- Radich JP. Another Philadelphia story. Haematologica 2022;107(3):566-567. doi:10.3324/haematol.2021.280581 (با ابزار خلاصه‌ساز خوانده شد؛ منبع دست‌دوم).
- کتابخانهٔ ملی پزشکی (NLM). Biography: Dr. Janet Davison Rowley. Changing the Face of Medicine, nlm.nih.gov (با ابزار خلاصه‌ساز خوانده شد؛ منبع دست‌دوم).
- University of Chicago Medicine. Janet Rowley, MD, wins 1998 Lasker Award. uchicagomedicine.org (با ابزار خلاصه‌ساز خوانده شد؛ منبع دست‌دوم).
- Schlegelberger B. Lore Zech. Mol Cytogenet 2013;6:20. doi:10.1186/1755-8166-6-20 (با ابزار خلاصه‌ساز خوانده شد؛ منبع دست‌دوم).
- Chromosome translocations: dangerous liaisons revisited. Nature Reviews Cancer, doi:10.1038/35106108 (پی‌دی‌اف بایگانی Nature Education؛ با ابزار خلاصه‌ساز خوانده شد؛ نویسنده و سال از روی صفحه راستی‌آزمایی نشد).
- Daley GQ, Van Etten RA, Baltimore D. Induction of chronic myelogenous leukemia in mice by the P210bcr/abl gene of the Philadelphia chromosome. Science 1990;247:824-830 (از راه صفحهٔ رکورد؛ با ابزار خلاصه‌ساز خوانده شد).
- Savaş EM, Yılmaz S, Başer Dikyar AA و همکاران. Long-term results of imatinib discontinuation in patients with chronic-phase chronic myeloid leukemia: a national multicenter prospective study. Turk J Haematol 2023;40(4):236-241 (در سطح چکیده خوانده شد؛ با ابزار خلاصه‌ساز خوانده شد).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner; 2010 (زمینهٔ کلی؛ بخش مربوط برای این نوشته دوباره خوانده نشد).
این نوشته روز ۱۵۵ مجموعهٔ «تاریخ سرطان در ۳۶۵ روز» است و کشف جابه‌جایی کروموزومی را به‌صورت یک خوانش تاریخی ارائه می‌کند. محتوایی تاریخی-عامه‌فهم است؛ توصیهٔ تشخیصی یا درمانی نیست. برای تصمیم‌های درمانی با پزشک خود مشورت کنید. منابع راستی‌آزمایی شده‌اند؛ جزئیاتی که تنها به یک منبع دست‌دوم، فقط به یک چکیده یا به متنی خوانده‌نشده تکیه دارند، در یادداشت‌های fact-check نشان داده شده‌اند.
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
