سلولی که خودش را برمی‌چیند: کر، وایلی، کری و آپوپتوز، ۱۹۷۲
در این مقاله
سلولی که خودش را برمی‌چیند: کر، وایلی، کری و آپوپتوز، ۱۹۷۲
در روز ۱۵۲ دیدیم تومور از بیرون چه فرا می‌خواند: رگ‌ها را. امروز به آنچه در درون می‌گذرد نگاه می‌کنیم. تومور فقط مجموع سلول‌های در حال تقسیم نیست؛ بعضی سلول‌ها هم از میان می‌روند. در ۱۹۷۲ سه آسیب‌شناس به یک نوع از این از دست رفتن نام دادند. در کادر «فردا»ی روز ۱۵۲ گفته بودم مقالهٔ ۱۹۷۲ و چگونگی نام‌گذاری را بررسی می‌کنم؛ امروز به آن قول عمل می‌کنم.
سلول‌های چروک‌شونده در کبد
جان فاکستون راس کر در ۲۴ ژانویهٔ ۱۹۳۴ در سیدنی به دنیا آمد. بنا بر متنی که زندگی او را شرح می‌دهد، در دانشگاه کوئینزلند پزشکی خواند و در ۱۹۶۲-۱۹۶۴ در لندن، در دانشکدهٔ پزشکی بیمارستان یونیورسیتی کالج، نزد سر روی کمرون دورهٔ دکتری گذراند. هستهٔ داستان کبد یک موش صحرایی است: وقتی تغذیهٔ کبد از راه ورید باب قطع می‌شد، کر دید بعضی سلول‌ها به‌جای ترکیدن چروک می‌شوند و هسته‌شان بسیار فشرده و تیره به نظر می‌رسد. کر این را «نکروز چروکیدگی» (shrinkage necrosis) نامید.
دربارهٔ تاریخ تناقضی هست. زیست‌نامهٔ کر می‌گوید این یافته را در ۱۹۶۵ منتشر کرد؛ مشخصات تأییدشدهٔ ۱۹۶۵ که در دست دارم J Pathol Bacteriol 90(2):419-435، اکتبر ۱۹۶۵ است و عنوانش از بزرگ‌شدگی و آسیب ایسکمیک کبد، به‌ویژه تغییرات لیزوزوم‌ها، یاد می‌کند. اما مقاله‌ای با عنوان «Shrinkage necrosis: a distinct mode of cellular death» را در فهرست منابع مقالهٔ ۱۹۷۲ با نشانی J Pathol، ۱۹۷۱ می‌بینم. اینکه نخستین بار اصطلاح در مقالهٔ ۱۹۶۵ آمده یا در نوشتهٔ ۱۹۷۱ نمی‌دانم؛ این سطر را در شکل کهربایی نشان داده‌ام.
پیشگامان از دست رفتن برنامه‌ریزی‌شدهٔ سلول
این ایده از هیچ زاده نشد. بنا بر مرور ریچارد لاکشین در ۲۰۲۳ و یک صفحهٔ دست‌دوم که مشخصات منابع را می‌دهد، لاکشین و ویلیامز در ۱۹۶۴ هنگام بررسی تجزیهٔ ماهیچه‌های میان‌بندی کرم ابریشم مفهوم «programmed cell death» را به کار بردند؛ ساندرز در ۱۹۶۶ در Science نوشت از دست رفتن سلول در دستگاه‌های رویانی بخش عادی تکامل است. لاکشین می‌نویسد در بافت حشره نیز فروپاشی مشابهی دیده می‌شد. مقدمهٔ لاکشین ۱۹۶۴ و ۱۹۷۲ را با هم «پیدایش» اصطلاح می‌خواند، اما متن اصلی نام «آپوپتوز» را به ۱۹۷۲ می‌دهد؛ این دو روایت را با هم جور نمی‌کند. من ایدهٔ «از دست رفتن برنامه‌ریزی‌شدهٔ سلول» را به ۱۹۶۴ و نام «آپوپتوز» را به ۱۹۷۲ می‌بندم.
نامی در آبردین
بنا بر زیست‌نامهٔ کر، او در سپتامبر ۱۹۷۱ با مرخصی مطالعاتی به آبردین آمد. در روایت لاکشین، کر در آزمایشگاه آلستر کری بود و با دانشجوی دکتری کری، اندرو وایلی، کار می‌کرد. میکروسکوپ الکترونی نشان داد در چند الگوی جانوری از دست رفتن تک‌تک سلول‌ها ویژگی‌های یکسانی دارد. حاصل «Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics» بود که در شمارهٔ اوت ۱۹۷۲ British Journal of Cancer (جلد ۲۶، شمارهٔ ۴، صفحه‌های ۲۳۹-۲۵۷) چاپ شد.
بنا بر چکیده، مقاله این اصطلاح را برای «سازوکاری کم‌شناخته از برچیده‌شدن سلول» پیشنهاد می‌کند و آن را مکمل میتوز، اما نقطهٔ مقابل آن می‌داند. دو مرحله شرح داده می‌شود: فشرده‌شدن و قطعه‌قطعه‌شدن هسته و سیتوپلاسم به جسم‌های دارای غشا؛ سپس ریخته‌شدن آن‌ها یا بلعیده‌شدن و تجزیه با لیزوزوم‌ها. چنان‌که چکیده می‌گوید، ویژگی‌های ریخت‌شناختی نشان می‌دهد فرایند فعال است و از درون برنامه‌ریزی شده.
برای نام، زیست‌نامهٔ کر از جیمز کورماک، استاد زبان یونانی در آبردین، یاد می‌کند؛ لاکشین فقط می‌نویسد با «یک دانای یونانی» مشورت شد و نامی نمی‌برد. معنا در هر دو منبع یکی است: ریختن برگ‌ها یا گلبرگ‌ها. لاکشین می‌افزاید نام را مکمل میتوز، همچون «تکیه‌گاه کتاب»، و چیزی جدا از لیز و نکروز انعقادی در نظر گرفته بودند. اینکه کدام یک از این سه نام را پیشنهاد کرد، هیچ منبعی نمی‌گوید.
اندازهٔ بافت یک حساب است
اندازهٔ یک بافت تفاضل سلول‌هایی است که زاده می‌شوند و سلول‌هایی که از دست می‌روند. میتوز در جهت مثبت کار می‌کند و آپوپتوز در جهت منفی. بنا بر چکیده، آپوپتوز در نوسازی سلولی بافت‌های سالم بزرگسال، در برچیدن کانونی سلول‌ها در رویان، و در پسرفت و آتروفی فیزیولوژیک دخیل است.
در مشاهدهٔ کر سلول‌ها به‌جای ترکیدن فرو می‌ریختند؛ نام برای جدا کردن این شکل از لیز و نکروز انعقادی برگزیده شد. این تمایز ریخت‌شناختی بود؛ سازوکار هنوز معلوم نبود.
مقاله‌ای در مجلهٔ سرطان
بنا بر چکیده، آپوپتوز خودبه‌خود در تومورهای بدخیم درمان‌نشده دیده می‌شود و دست‌کم در بعضی انواع در پسرفت تومور ناشی از درمان دخیل است. زیست‌نامهٔ کر می‌نویسد او با جفری سرل از دست رفتن سلول با چروکیدگی را در کارسینوم‌های سلول بازال بررسی کرد و پیشنهاد داد که این سینتیک رشد تومور را شکل می‌دهد. استنباط من: تومور می‌تواند نه فقط با تقسیم زیاد، بلکه با از دست رفتن کم سلول هم رشد کند؛ منابع این را با چنین جمله‌ای نمی‌گویند.
در فهرست منابع مقاله کارهایی مثل پسرفت پروستات با اخته‌سازی و چروکیدگی هسته در تیموس زیر گلوکوکورتیکوئید هم هست؛ فهرست مراجع را دیدم و نخواندم مقاله چگونه آن‌ها را بحث می‌کند. این خط آشناست: وقتی هورمون برداشته شود بافت پسرفت می‌کند؛ محور هورمونی که از بیتسون در روز ۹۱ تا هاگینز در روز ۱۱۲ می‌رود. این را پیوند می‌نامم، نه ادعای مقاله.
ژن‌ها از کجا آمدند
وصل کردن ریخت‌شناسی به ژن‌ها دهه‌ها طول کشید. در ۲۰۰۲ کمیتهٔ نوبل جایزه را به سیدنی برنر، اچ. رابرت هورویتز و جان ای. سالستون داد «for their discoveries concerning genetic regulation of organ development and programmed cell death». بنا بر صفحهٔ کمیته، در C. elegans از ۱۰۹۰ سلول، ۱۳۱ سلول در جریان تکامل به‌طور تکرارپذیر از میان می‌روند؛ هورویتز در ۱۹۸۶ ced-3 و ced-4 را شناسایی کرد و نشان داد هر دو برای از دست رفتن سلول لازم‌اند، سپس دریافت ced-9 با آن‌ها برهم‌کنش دارد و محافظت می‌کند. این صفحه واژهٔ «آپوپتوز» را هیچ‌جا به کار نمی‌برد. جایزه به کار در سطح ژن رسید؛ کر در ۲۰۰۰ همراه هورویتز جایزهٔ پاول ارلیش و لودویگ دارمشتتر را شریک شد (بنا بر زیست‌نامه) و نامش در میان برندگان نوبل نیست. این را دامنهٔ جایزه می‌خوانم، نه ادعای بی‌عدالتی.
پیوند با سرطان در سطح ژن دوباره پدیدار شد. وو، کوری و آدامز در ۱۹۸۸ در Nature، جلد ۳۳۵ (۴۴۰-۴۴۲) گزارش دادند: جابه‌جایی t(14;18) که در لنفوم فولیکولار شایع است ژن bcl-2 را کنار جایگاه زنجیرهٔ سنگین ایمونوگلوبولین می‌آورد؛ در سلول‌های وابسته به اینترلوکین ۳، bcl-2 بقای سلول‌ها را پشتیبانی می‌کرد اما نه تقسیم آن‌ها را (سلول‌ها در G0 ماندند) و همراه c-myc سلول‌های پیش-B را پایدارانه قادر به تکثیر کرد. پیشنهاد نویسندگان: bcl-2 با درازتر کردن بقا می‌تواند اجازه دهد یک کلون تا زمانی که انکوژن‌های دیگری مثل c-myc فعال شوند زنده بماند. یعنی یک ژن سرطانی می‌توانست نه با تندتر کردن تقسیم، بلکه با جلوگیری از از دست رفتن سلول کار کند. شهود سینتیک تومور در ۱۹۷۲ اینجا در یک ژن مشخص شد.
محدودیت‌ها و بها
نخستین محدودیت این است که مقالهٔ ۱۹۷۲ پژوهشی ریخت‌شناختی است. صفت «برنامه‌ریزی‌شده» به تعبیر چکیده استنباطی از ویژگی‌های ریخت‌شناختی بود؛ ژن‌ها و سازوکار بعدتر آمدند. ادعا هم نشد که آپوپتوز همهٔ برچیده‌شدن عادی سلول‌هاست.
دومین محدودیت راهی است که دانش به دارو بدل شد. امروز رده‌ای از داروها در کار است که این سازوکار برچیدن سلول را هدف می‌گیرد: ونتوکلاکس که BCL-2 را مهار می‌کند. بنا بر چکیدهٔ یک پژوهش چندمرکزی گذشته‌نگر که در بخش ترکیه در پایین معرفی می‌کنم، در ۱۴۷ بزرگسال مبتلا به لوسمی لنفوسیتی مزمن عودکرده یا مقاوم، نرخ پاسخ ۸۳٫۰ درصد و پاسخ کامل ۶۵٫۳ درصد بود؛ میانهٔ پیگیری ۶۱ ماه، و میانهٔ بقای کلی و بقای بدون پیشرفت هر دو ۶۰ ماه. این مجموعه‌ای مشاهده‌ای و بدون بازوی کنترل است؛ اثر نسبی قابل محاسبه نیست و بیماران گزینش‌شده بودند.
بها: همان چکیده سندرم لیز تومور را ۲۸٫۶ درصد گزارش می‌کند که بیشتر در مرحلهٔ افزایش دوز دیده شد؛ نوتروپنی درجهٔ ۳ یا بالاتر ۱۸٫۴ درصد، ترومبوسیتوپنی ۱۴٫۳ درصد، کم‌خونی ۷٫۵ درصد. تاریخ تأیید و کارآزمایی‌های اصلی ونتوکلاکس را برای این مقاله بررسی نکرده‌ام؛ نمی‌نویسم.
آنچه ماند
- ایدهٔ اینکه از دست رفتن سلول شکلی منظم و جدا دارد، و نام «آپوپتوز»
- حسابی که اندازهٔ بافت را زادن منهای از دست رفتن می‌داند
- اینکه یک ژن سرطانی می‌تواند با جلوگیری از از دست رفتن سلول کار کند (bcl-2)
آنچه افتاد یا سست شد
- فهمیدن از دست رفتن سلول فقط با آسیب و نکروز
- فرض اینکه سرطان فقط با تقسیم افزون رشد می‌کند
- گرفتن یک مشاهدهٔ ریخت‌شناختی به‌تنهایی به‌جای سازوکار
از سلول چروک‌شونده تا دارو: ۱۹۶۴-۲۰۲۶. محور از ۱۹۶۰ تا ۲۰۳۰ کشیده شده است. نشانه‌های سبز تاریخ‌هایی‌اند که چند منبع یا یک مشخصهٔ نخستین بر آن‌ها هم‌داستان‌اند؛ نشانه‌های آبی تاریخ‌هایی را نشان می‌دهند که به یک منبع تکیه دارند. میلهٔ کهربایی دوره‌ای است که منابع در آن ناسازگارند: نخستین ظهور اصطلاح «نکروز چروکیدگی» میان ۱۹۶۵ (زیست‌نامه، مشخصهٔ ۱۹۶۵) و ۱۹۷۱ (فهرست منابع مقالهٔ ۱۹۷۲). تاریخ‌هایی که فقط سالشان معلوم است در میانهٔ سال رسم شده‌اند.
ونتوکلاکس و لوسمی لنفوسیتی مزمن
میان کر یا آبردین و ترکیه پیوند مستقیمی نمی‌سازم. پژوهشی را نقل می‌کنم که نشان می‌دهد ایدهٔ آپوپتوز امروز چگونه به یک پرسش بالینی می‌رسد: «Real-World Outcomes of Venetoclax in Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia» از Odabasi Giden، Özatlı، Erkurt، Karakus و همکاران، منتشرشده در Hemato در ۲۰۲۶ (جلد ۷، شمارهٔ ۲، doi:10.3390/hemato7020016). بنا بر چکیده، در این پژوهش چندمرکزی گذشته‌نگر ۱۴۷ بزرگسال که میان آوریل ۲۰۱۹ و اوت ۲۰۲۵ ونتوکلاکس را شروع کردند بررسی شدند؛ دارو تنها یا با ریتوکسیمب، اوبینوتوزومب یا ایبروتینیب داده شد و ۷۸٫۹ درصد بیماران ترکیب دریافت کردند.
میانهٔ سن ۶۴ بود و میانهٔ شمار درمان‌های پیشین دو. نویسندگان می‌نویسند دارو در مجموع خوب تحمل شد، نگرانی اصلی سندرم لیز تومور در دورهٔ افزایش دوز بود و در بیماری با حجم زیاد بقا بدتر بود. چکیده کشور و مرکزهای پژوهش را نمی‌گوید؛ نشانی نویسندهٔ اول دانشگاه اوندوکوز مایس (سامسون) است. اینکه پژوهشی ترکیه‌ای است استنباط من از همین نشانی است. متن کامل را نخواندم.
از ۱۹۶۴ تا امروز
چه بررسی شد و چه نامطمئن ماند
- مشخصات: Br J Cancer 1972;26(4):239-257، doi:10.1038/bjc.1972.33، PMC2008650 (چکیده و صفحهٔ منابع خوانده شد). متن کامل و نشانی نویسندگان خوانده نشد؛ اطلاع دربارهٔ آبردین از زیست‌نامهٔ کر و مرور لاکشین است.
- خاستگاه نام: جیمز کورماک فقط در زیست‌نامهٔ کر می‌آید؛ لاکشین «یک دانای یونانی» می‌گوید و نامی نمی‌برد. معنا (ریختن برگ یا گلبرگ) در دو منبع یکی است. اینکه کدام یک از سه نفر نام را پیشنهاد کرد در هیچ منبعی نیست.
- «از دست رفتن برنامه‌ریزی‌شدهٔ سلول» و «آپوپتوز»: مقدمهٔ لاکشین ۱۹۶۴ و ۱۹۷۲ را با هم «پیدایش» اصطلاح می‌خواند و متن اصلی‌اش نام را به ۱۹۷۲ می‌دهد. تناقض را نتوانستم حل کنم؛ مفهوم را به ۱۹۶۴ و نام را به ۱۹۷۲ بستم.
- «نکروز چروکیدگی»: زیست‌نامه ۱۹۶۵ می‌گوید؛ عنوان مشخصهٔ ۱۹۶۵ دربارهٔ آسیب ایسکمیک کبد و لیزوزوم‌هاست. مقالهٔ «Shrinkage necrosis: a distinct mode of cellular death» در فهرست منابع J Pathol، ۱۹۷۱ دیده می‌شود؛ جلد و صفحه را بررسی نکردم. اینکه اصطلاح در مقالهٔ ۱۹۶۵ آمده یا نه را نتوانستم ببینم.
- پیشگامان: لاکشین و ویلیامز ۱۹۶۴ (J Insect Physiol، «Programmed cell death—II») و ساندرز ۱۹۶۶ (Science) فقط از یک صفحهٔ دست‌دوم که مشخصات منابع را می‌دهد؛ جلد و صفحه را بررسی نکردم. نام‌های قدیمی‌تر مثل گلوکسمان ۱۹۵۱، فوگت و فلمینگ را چون نتوانستم بررسی کنم ننوشتم.
- زندگی کر: تولد، تحصیل، آمدن به آبردین، جایزه‌ها و ۴ ژوئن ۲۰۲۴ فقط از زیست‌نامه.
- کارهای پروستات و تیموس در فهرست منابع: دیدم که فهرست شده‌اند؛ نخواندم مقاله چگونه آن‌ها را بحث می‌کند. پیوند با محور هورمونی تفسیر من است.
- نوبل: نقل‌قول و ژن‌های ced از اطلاعیهٔ کمیتهٔ نوبل است؛ صفحه واژهٔ «آپوپتوز» را به کار نمی‌برد.
- وو ۱۹۸۸: در سطح چکیده؛ پیوند با t(14;18) از چکیده.
- ونتوکلاکس: در سطح چکیده؛ کشور و مرکزها در چکیده نیست؛ گذشته‌نگر، بدون کنترل. تاریخ تأیید و کارآزمایی‌های اصلی بررسی نشد و نوشته نشد.
- کادر دیروز: مقالهٔ ۱۹۷۲ و چگونگی نام‌گذاری بررسی شد؛ کورماک به‌عنوان نام‌گذار فقط بر یک منبع تکیه دارد.
نگاه کردن به درون بدن: هانسفیلد و توموگرافی رایانه‌ای، ۱۹۷۲
امروز طرح درون سلول را دیدیم. فردا راهی تازه برای نگاه کردن به درون بدن: توموگرافی رایانه‌ای گادفری هانسفیلد. تاریخ نخستین تصویر بالینی و اینکه جایزه با چه کسانی تقسیم شد را بررسی می‌کنم.
یادداشت نویسنده: در این مقاله بیش از همه مراقب بودم روشن بماند مقالهٔ ۱۹۷۲ واقعاً چه کرد: مشاهده‌ای را نام‌گذاری کرد و سازوکاری را توضیح نداد. نگرانی دومم این بود که هر جا منابع ناسازگارند (خاستگاه نام، اصطلاح «نکروز چروکیدگی») یکی را برنگزینم و نرخ پاسخ ونتوکلاکس را کنار بهای سندرم لیز تومور بگذارم.
منابع و مطالعهٔ بیشتر
- Kerr JFR, Wyllie AH, Currie AR. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics. Br J Cancer 1972;26(4):239-257. doi:10.1038/bjc.1972.33 (در سطح چکیده خوانده شد).
- Kerr JF. A histochemical study of hypertrophy and ischaemic injury of rat liver with special reference to changes in lysosomes. J Pathol Bacteriol 1965;90(2):419-435. doi:10.1002/path.1700900210 (فقط مشخصهٔ فهرست منابع مقالهٔ دیگر؛ متن خوانده نشد).
- Lockshin RA. مقالهٔ مروری دربارهٔ تاریخ از دست رفتن برنامه‌ریزی‌شدهٔ سلول. Front Cell Death 2023. doi:10.3389/fceld.2023.1197400 (با ابزار خلاصه‌ساز خوانده شد).
- John Foxton Ross Kerr 1934-2024. زیست‌نامه. connectsci.au/hr/article/37/1/HR25018 (با ابزار خلاصه‌ساز خوانده شد).
- کمیتهٔ نوبل. اطلاعیهٔ جایزهٔ نوبل فیزیولوژی یا پزشکی 2002. nobelprize.org (با ابزار خلاصه‌ساز خوانده شد).
- Vaux DL, Cory S, Adams JM. Bcl-2 gene promotes haemopoietic cell survival and cooperates with c-myc to immortalize pre-B cells. Nature 1988;335:440-442. doi:10.1038/335440a0 (در سطح چکیده خوانده شد).
- History of apoptosis research. doc.surf (منبع دست‌دوم، صفحهٔ برگرفته از ویکی‌پدیا؛ فقط برای مشخصات لاکشین-ویلیامز 1964 و ساندرز 1966 به کار رفت، با ابزار خلاصه‌ساز خوانده شد).
- Odabasi Giden A, Özatlı D, Erkurt MA, et al. Real-world outcomes of venetoclax in relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia. Hemato 2026;7(2). doi:10.3390/hemato7020016 (در سطح چکیده خوانده شد).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner; 2010 (بافت کلی؛ بخش مربوط برای این مقاله دوباره خوانده نشد).
این مقاله روز ۱۵۳ مجموعهٔ «۳۶۵ روز تاریخ سرطان» است و نام‌گذاری آپوپتوز را به‌عنوان خوانشی تاریخی روایت می‌کند. محتوایی تاریخی-عمومی است، نه تشخیص و نه توصیهٔ درمانی. برای تصمیم‌های درمان با پزشک خود مشورت کنید. منابع بررسی شده‌اند؛ جزئیاتی که فقط بر یک منبع دست‌دوم، فقط بر یک چکیده یا بر متنی که خوانده نشد تکیه دارند در یادداشت‌های راستی‌آزمایی نشان داده شده‌اند.
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
